Гибель Дария III позволила Александру Македонскому рассматривать себя как преемника Ахеменидов. По праву победителя он стал законным владыкой Персидского царства. Дальнейшие походы имели целью восстановление единовластия над всеми ранее подчиненным персам территориями и борьбу с самозванцами, самым опасным из которых был Бесс – организатор убийства Дария.
Сатрап Бактрии, продолжая отступать на восток, провозгласил себя царем под именем Артаксеркс V(330 - 329 годах до н. э.). Преследуя Бесса, Александр с войском прошел по горным районам Восточного Ирана, поставил их под свой контроль и к 329 г. до н. э. достиг Средней Азии. Бесс был схвачен и казнен.
Однако греко-македонскому войску неожиданно пришлось столкнуться с упорным сопротивлением местного населения. Развернулась настоящая партизанская война, которой руководил талантливый полководец Спитамен (?–328 до н. э.). Он со своими конниками уничтожал македонские отряды, оторвавшиеся от основных сил, отбивал обратно завоеванные города и поселения.
Александру приходилось вновь и вновь подчинять своей власти одни и те же местности. Все попытки схватить Спитамена оказывались неудачными. Получив известие о подходе вражеских войск, он скрывался в пустыне. Лишь после долгой борьбы Спитамен потерпел поражение, бежал к кочевым племенам и там был убит.
Пожалуй, ни один регион не завоевывался великим полководцем с такой затратой сил, как Средняя Азия. Два года потребовалось Александру на то, чтобы более или менее прочно утвердиться в среднеазиатских областях Согдиана и Бактрия. Стремясь добиться успеха, он применял политику «кнута и пряника». Жители мятежных территорий подвергались жестокой расправе. Легенды об ужасном Искандере Двурогом в течение многих веков распространялись среди народов Средней Азии. Одновременно Александр подчеркнуто милостиво относился к тем, кто добровольно подчинялся его власти.
В 327 году до н. э. Средняя Азия была покорена и усмирена. В ознаменование наступления мира Александр женился на бактрийской княжне Роксане. В долинах рек Окс (совр. Амударья), Яксарт (совр. Сырдарья) и их притоков было основано несколько новых городов. Они должны были служить опорными базами для греко-македонских гарнизонов. Почти все эти города получали одно и то же название – Александрия. К тому времени численность армии, находившейся под командованием царя, возросла до 120 тысяч человек. Прибывали подкрепления из Греции, вступали в войско персидские отряды, прежде всего кавалерийские.
В том же 327 году до н. э. Александр Македонский начал поход в Индию. Таким образом, он вышел за пределы державы Ахеменидов и направился в земли, почти неизвестные ему. Об Индии Александр и его спутники имели в основном фантастические сведения, полученные из трудов Геродота, Ктесия Книдского и других, опиравшихся на недостоверную информацию. Не было реального представления ни о размерах Индии, ни о трудностях, связанных с овладением ею, ни о странах, которые находились восточнее.
Вначале греко-македонское войско, в состав которого теперь также входили и представители восточных народов, продвигалось вдоль Инда и его многочисленных притоков относительно спокойно. Александру противостояли многочисленные мелкие независимые царства, которыми управляли раджи, а также племена, жившие еще в условиях родо-племенного строя. Царства и племена враждовали друг с другом, что облегчало их подчинение.
Некоторые раджи спешили перейти на сторону Александра, стремясь получить от него помощь в борьбе со своими противниками. Другие, напротив, оказывали ожесточенное сопротивление. Особенно много хлопот доставил Александру раджа Пор, навязавший в 326 году до н. э. кровопролитное сражение на берегах реки Гидасп. Македонский царь не без труда сумел добиться победы. Пор попал в плен и стал вассалом Александра.
Александр двигался все дальше на восток, прокладывая пути в индийских джунглях, постоянно обороняясь от внезапных набегов местных племен. А конца этому тяжелому и опасному пути, казалось, не предвиделось. Индия оказывалась несравненно большей страной, чем считалось ранее. К тому же распространились слухи о том, что самые «мощные» индийские государства еще впереди. В первую очередь речь шла о державе Нандов в долине Ганга.
Самого Александра, конечно, все это не могло остановить. Но армия была совершенно измучена. Воины, непривычные к жаркому и влажному климату, страдали от тропических лихорадок, гибли от укусов змей и ядовитых насекомых. В конце концов, войско отказалось продолжать поход. Это было серьезным ударом по самолюбию Александра, но изменить что-либо было не в его силах. После нескольких дней тщетных уговоров полководец приказал собираться в обратный путь.
Построив корабли и спустившись на них по Инду к Аравийскому морю, Александр в 325 году до н. э. разделил свою армию на две части. Одна из них под руководством лучшего из македонских флотоводцев Неарха отправилась на запад на кораблях. Другую часть сам царь повел пешим путем через прибрежные пустыни Южного Ирана. Этот многомесячный переход стал одной из самых трагичных страниц Великого похода и стоил жизни тысячам воинов.
В 324 году до н. э. все войско воссоединилось в Сузах. Пробыв там несколько месяцев, Александр отправился в Вавилон, решив сделать этот древний город столицей своей огромной державы.