Общая информация
Анксиолитики, или противотревожные препараты (от латинского anxius - «тревожный» и греческого lysis - «растворение»), представляют собой одну из самых часто назначаемых врачами групп психотропных средств. Раньше чаще использовался термин «малые транквилизаторы» (от латинского tranquillium - «спокойствие»), который несколько устарел в связи с расширением спектра действия этой группы препаратов. Но существуют и другие, менее распространённые названия - атарактики (от греческого ataraxia - «невозмутимость»), психоседативные, антиневротические средства.
В общей классификации психотропных средств анксиолитики вместе с антипсихотиками относятся к классу психолептических средств, оказывающих депримирующее, подавляющее, угнетающее действие на ЦНС. В целом, к анксиолитикам или транквилизаторам относятся лекарственные средства, способные уменьшать выраженность тревоги, страха и эмоциональной напряжённости, причём анксиолитики способны снимать состояние психического напряжения и/или страха как у здоровых людей, так и у больных при широком круге невротических и неврозоподобных расстройств. В отличие от нейролептиков они не обладают антипсихотическим действием и не вызывают экстрапирамидных эффектов, поэтому широко применяются в терапии неглубокой степени выраженности психических расстройств, т.е. непсихотического уровня. Помимо основного анксиолитического (противотревожного) действия у большинства препаратов отмечают наличие седативного, гипнотического, миорелаксирующего, противосудорожного, вегето- и соматостабилизирующего эффектов, соотношение и выраженность которых значительно варьирует, что позволяет говорить о различиях спектра психотропной активности анксиолитиков.
Разработка первых транквилизаторов относится к 50-м годам XX в. (мепробамат, хлордиазепоксид). На сегодняшний день группа анксиолитиков насчитывает более 100 препаратов, причём производных 1,4- бензодиазепина - наиболее популярной подгруппы - более 40. Производители фармацевтических препаратов продолжают активный поиск новых и совершенствование уже известных противотревожных средств.
Механизм действия
По спектру психотропной активности принято выделять 6 основных эффектов анксиолитиков, в той или иной степени свойственных большинству препаратов:
• анксиолитический (успокаивающий, снимающий тревогу, страх, эмоциональную напряжённость);
• седативный (вызывающий психомоторную заторможенность, дневную сонливость, снижение концентрации внимания, уменьшение быстроты реакции, потенцирование действия алкоголя и других депримирующих ЦНС средств);
• миорелаксирующий (в клинических условиях часто проявляется в виде ощущений слабости, вялости, усталости);
• противосудорожный (подавляющий пароксизмальные, эпилептические проявления);
• снотворный или гипнотический (вызывающий сон, в зависимости от применяемой дозы свойственен всем бензодиазепинам, но особенно препаратам с коротким периодом полувыведения);
• вегето- и соматостабилизирующий (регулирующий деятельность вегетативной нервной системы и связанных с ней соматических проявлений, обнаруживается при купировании нейровегетативных проявлений тревоги и диэнцефальных кризов).
Помимо этого, у ряда анксиолитиков выделяются дополнительные эффекты:
• психостимулирующий (медазепам, оксазепам, тофизопам и другие так называемые дневные анксиолитики);
• тимоаналептический (алпразолам);
• антифобический (алпразолам, клоназепам и др.), позволяющий положительно влиять на панические расстройства, фобии и состояния навязчивости.
По выраженности седативного действия все транквилизаторы делят на препараты с выраженным седативным эффектом (применяются в том числе и как снотворные средства) и дневные, не вызывающие значительной сонливости и миорелаксации.
По механизму действия анксиолитиков выделяют 7 основных групп:
• прямые агонисты ГАМК-А-бензодиазепинового комплекса (большинство бензодиазепинов);
• частичные агонисты бензодиазепинового рецептора (БДР), вещества с различной тропностью к субъединицам БДР и ГАМКА-рецептора (имидазопиридины, имидазобензодиазепины);
• эндогенные регуляторы (модуляторы) ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса (фрагменты эндодиазепинов - ингибитора связывания диазепама, производные β-карболина, никотинамид и его аналоги);
• агонисты ГАМК-В-рецепторного комплекса (фенибут*, ГАМК);
• мембранные модуляторы ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса (афобазол*, тофизопам);
• глутаматергические анксиолитики (кетамин, ифенпродил*, лиганды глицинового участка);
• агонисты и частичные агонисты серотониновых 5НТ-1А-рецеп- торов (буспирон), антагонисты 5HT-1C-, 5НТ-1D-рецепторов, 5НТ-2А-, 5HT-2B-, 5НТ-2С-рецепторов (ритансерин*, алтансе- рин*), 5НТ-3А-рецепторов (закоприд* ондансетрон).
Среди бензодиазепинов как прямых агонистов ГАМК-А-бензодиазепинового комплекса выделяют препараты с преобладанием собственно анксиолитического действия (хлордиазепоксид, диазепам, оксазепам, лоразепам); с преобладанием снотворного действия (нитразепам, флунитразепам) и с преобладанием противосудорожного действия (клоназепам). Бензодиазепины действуют на специфические бензодиазепиновые рецепторы, которые связаны с ГАМК-А-рецепторами. Они связываются с различными участками этого рецептора и усиливают тормозное влияние γ-аминомасляной кислоты. Бензодиазепины действуют посредством аллостерической регуляции, изменяя конфигурацию рецептора так, что его сродство к ГАМК увеличивается. Бензодиазепины обладают ГАМК-егрическим действием, усиливают эффективность эндогенной ГАМК, что облегчает передачу импульсов, как на пре-, так и на постсинаптическом уровнях. Одновременно увеличивается проницаемость каналов для хлора, что в конечном итоге снижает уровень возбудимости ЦНС. Бензодиазепины воздействуют прежде всего на ретикулярную формацию, усиливая ее тормозное влияние на другие отделы ЦНС. Большое количество бензодиазепиновых рецепторов находится в спинном мозге, с чем связывают миорелаксирующее действие, в стволе и коре головного мозга (противосудорожное действие), мозжечке (атаксические нарушения) и лимбической системе (анксиолитический эффект).
Механизм действия небензодиазепинового транквилизатора буспирона, по-видимому, связан с блокадой пресинаптических 5-ТН1а- серотонинергических рецепторов, поэтому он не обладает миорелаксирующими или седативными свойствами и редко вызывает лекарс-
твенную зависимость, что даёт ряд неоспоримых преимуществ перед бензодиазепиновыми производными. Однако в отличие от бензодиазепинов эффект буспирона развивается постепенно, как правило, через 2 нед лечения и более, поэтому он больше показан при хронических тревожно-фобических расстройствах. Кроме того, оказалось, что препарат совершенно не влияет на коморбидную генерализованному тревожному расстройству (ГТР) симптоматику, что ограничивает его применение у более чем 50% больных, у которых течение болезни сопровождается сопутствующей фобической или аффективной симптоматикой. Наконец, судя по публикациям последних лет, буспирон недостаточно эффективен даже в отношении собственно генерализованной тревоги.
Результаты исследований, проведённые под руководством С.Б. Серединина, о диссоциации анксиолитического и седативного эффекта транквилизаторов позволили установить рецепторные механизмы, определяющие фенотипические различия эмоционально-стрессовых реакций (пассивный и активный). В ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН РФ на основе оригинальной фармакогенетической концепции анксиолитического эффекта и сформулированных представлений о новой нейрохимической мишени фармакологической коррекции эмоционально-стрессовых реакций, ориентированной на регуляцию нарушенного мембранно-рецепторного взаимодействия, был разработан новый селективный анксиолитик афобазол*. Механизм его действия состоит в том, что препарат препятствует развитию мембранозависимых изменений в ГАМК-бензодиазепиновом рецепторном комплексе, наблюдаемых при формировании эмоциональнострессовых реакций и приводящих к снижению доступности бензодиазепинового рецепторного участка к соответствующему лиганду. Таким образом, афобазол* является мембранным модулятором ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса.
С первых дней лечения в дозе 30 мг афобазол, не являясь агонистом бензодиазепиновых рецепторов, проявляет селективное анксиолитическое действие с активирующим компонентом и не вызывает в отличие от бензодиазепинов седативного эффекта. По данным клинических испытаний, проведенных в ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН РФ, эффективность афобазола не отличается от эффективности диазепама по выраженности анксиолитического действия. Кроме того, препарат не обладает миорелаксантными свойствами и негативным влиянием на показатели памяти и внимания. Особенностью фармакодинамики афобазола* является то, что седативное действие выявляется в дозах, в 40-50 раз превышающих ED50 для анксиолитического действия. Афобазол* нетоксичен (LD50 у крыс со-
ставляет 1,1 г при ED50 0,0001 г), не обладает эмбриотоксическим, тератогенным действием, мутагенным, аллергезирующими и иммунотоксическими свойствами, не оказывает отрицательного действия на постнатальное развитие потомства и генеративную функцию. Следует особо отметить, что при применении афобазола* не формируется лекарственная зависимость. В отличие от буспирона афобазол* является эффективным в лечении больных с ГТР и с расстройствами адаптации. Он хорошо переносится больными, нежелательных лекарственных явлений практически нет и отсутствует синдром отмены.