Среди заболевании, характеризующихся Х-сцепленным доминантным наследованием, можно назвать витамин D-резистентный рахит (фосфатдиабет) характеризующийся поражением скелета и не поддающийся лечению витамином D.
Приведем примеры браков при болезнях с Х-сцепленным доминантным типом наследования.
БОЛЕН ОТЕЦ
Родители ХАГ х ХаХа
Гаметы родителей ХА У Ха Хa
Потомки ХАХа ХаУ; ХАХа; ХаУ
Все дочери — здоровые носительницы, сыновья здоровы
БОЛЬНА МАТЬ
Родители ХаУ х ХАХа
Гаметы родителей Ха У ХА Ха
Потомки ХАХа; ХаХа; ХАУ; ХаУ
Вероятность заболеть — 50% для детей независимо от пола.
Известно, что свыше двухсот генов человека локализованы в Х-хромосоме. В частности, на хромосоме X локализованы гены, контролирующие гемофилию А и В, мышечную дистрофию, цветовую слепоту, ювенильную глаукому, атрофию зрительного нерва, пигментный ретинит и др. Свыше 60 генов в Х-хромосоме определяют синдромы -умственной отсталости..Большинство из этих болезней наследуется по рецессивному типу. Доминантные тип наследования в случае болезней, которые детерминируются генами, сцепленными с Х-хромосомой, редок. Примеры болезней с умственной отсталостью, определяемой генами, локализованными на Х-хромосоме, приведены в таблице 5.
В качестве примера наследственных аномалий, контролируемых генами, локализованными на У-хромосоме, следует назвать синдактилию (перепончатообразное сращение 2-го и 3-го пальцев на ноге) и гипертрихоз (волосатость) края ушной раковины. Поскольку У-хромосома встречается только у мужчин, эти гены передаются потомству только по мужской линии.
Хромосомные болезни
Клиническое изучение хромосомных болезней, или синдромов, началось задолго до установления их этиологии. Еще
В 1866 г. английский врач Джон Лангдон Даун описал специфическую форму патологии, получившую впоследствии название болезни Дауна. Синдром Шерешевского—Тернера описан Н.А. Шерешевским в 1925 г. и Г.Тернером в 1938 г. Синдром Клайнфелтера впервые описан Г.Клайнфелтером в 1942 г.
Качественно новый этап в развитии медицинской генетики начался в 1959 г., когда была установлена причина вышеперечисленных болезней. Благодаря интенсивным цитогенетическим исследованиям в 60-х годах была доказана хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития. Число описанных типов хромосомных перестроек 1 настоящее время приближается к 1000, но только немногим более 100 из них имеют клинически очерченную картину и называются хромосомными болезнями (синдромами). Хромосомные болезни, или синдромы, — это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся множестве пороками развития, различающихся по своей клинической картине, часто сопровождающихся тяжелыми нарушениями психического и соматического развития. Основной дефект — различные степени интеллектуальной недостаточности, что может осложняться нарушениями зрения, слуха, опорно-двигательного аппарата, более выраженными, чем интеллектуальный дефект, расстройствами речи, эмоциональной сферы и поведения.
Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на три группы:
1) неспецифические, т.е. такие, как выраженная умственная отсталость, сочетающаяся с дисплазиями, врожденными пороками развития и черепно-лицевыми аномалиями;
2) признаки, характерные для отдельных синдромов;
3) патогномоничные для конкретного синдрома, например, специфический плач при синдроме «кошачьего крика».
Хромосомные синдромы не подчиняются менделевским закономерностям передачи заболевания потомству и в большинстве случаев обнаруживаются спорадически, являясь следствием мутации в половой клетке одного из родителей.
Хромосомные болезни могут быть унаследованы если мутация имеется во всех клетках родительского организма. Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней обусловлена наличием у здорового родителя робертсоновской транслокации либо сбалансированных реципрокных транслокаций между двумя или более хромосомами и инверсий.
Хромосомные болезни встречаются в среднем с частотой 0,7—0,8% среди новорожденных. Частота хромосомных перестроек у эмбрионов значительно выше. Предполагается, что 30—40% оплодотворенных яйцеклеток погибают на стадии зиготы-бластоцисты (первые недели после оплодотворения), т.е. до имплантации. В первом триместре беременности хромосомные перестройки отмечаются у 50% спонтанных абортов, во втором триместре их число снижается до 25—30%, а после 20-й недели — до 7%.
Таким образом, большая часть хромосомных мутаций прекращает развитие зародыша на ранних стадиях беременности, приводя к спонтанным абортам. Лишь сравнительно небольшое число хромосомных аномалий сбалансировано ж не сопровождается выраженной патологией развитии.
В последние годы в связи с совершенствованием цитогенетических методов исследования установлена хромосомная этиология целого ряда клинических синдромов с неясной этиологией (группа болезней, в этиологии которых могут играть роль микроаберрации хромосом). К этой группе относятся синдромы Ангельмана, Прадера—Вилли, Ди Георге (Ди Джорджа), Гидеона, Корнелии де Ланге, Беквита—Видемана, миодистрофия Дюшенна—Беккера, нейрофиброматоз и др.
Классификация хромосомных болезней основывается на следующих критериях: типе мутаций, вовлеченных хромосом, типе клеток, в которых произошла мутация, унаследованном жди спорадическом характере болезней.
Частота различных хромосомных синдромов значительно различается. На геномные синдромы приходится 95% всех случаев (из них 75% представлено синдромом Дауна). На хромосомные синдромы приходится лишь 5% всех случаев.
Тяжесть клинической картины при аномалиях хромосом зависит от величины хромосомного дисбаланса. Поэтому полные трисомии встречаются реже, чем частичные. Полные трисомии по крупным хромосомам среди живорожденных вообще не обнаружены, как и моносомии по аутосомам.
Чем больше в хромосоме гетерохроматина, тем больше вероятность обнаружения перестроек с вовлечением этой хромосомы среди живорожденных детей. Этим объясняется наибольшая частота полных трисомии по хромосомам 8, 9,13,18, 21, X, У.
Клинические проявления при аномалиях Х-хромосом и У-хромосом значительно легче переносятся организмом, чем аутосомные перестройки. Это связано с тем, что У-хромосома почти полностью состоит из генетически неактивного гетерохроматина, а в случае Х-хромосомы имеется механизм компенсации дозы (лайонизация). Все Х-хромосомы, кроме одной, инактивируются, превращаясь в гетерохроматические и поздно реплицирующиеся тельца Барра. Вероятность обнаружения аномалий половых хромосом достаточно (высокая).