ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
На своем пути к месту действия (к «мишени» в клетке) лекарству приходится преодолевать многочисленные барьеры. В зависимости от числа и характера клеточных слоев барьеры имеют различную степень сложности и по-разному проницаемы для лек. веществ.
С практической точки зрения наибольший интерес представляют следующие биологические барьеры:
1. слизистые желудка и кишечника, ротовой полости и носоглотки;
2. кожные покровы;
3. гематоэнцефалический (отделяет кровь от внутренней среды мозга);
4. плацентарный (разделяет кровообращение матери и плода);
5. эпителий молочных желез;
6. почечный.
Большое влияние на проникновение лек. вещества имеет величина рН сред по сторонам барьера.
Строение биологического барьера.
Любой барьер построен из суммы оболочек (мембран) входящих в него клеток, а эти мембраны при некоторых различиях имеют принципиально одинаковое строение. Согласно современным представлениям, основу их составляет двойной слой фосфолипидов, гидрофильные «головки» которых обращены к внешней и внутренней поверхностям мембраны, омываемым водной средой. Гидрофобные углеводородные «хвосты» молекул фосфолипидов направлены в толщу мембраны и формируют практически непроходимый слой для сильно полярных водорастворимых веществ. В липидную основу мембран погружены многочисленные белковые молекулы разных размеров и подвижности, часть из них прочно фиксирована на внешней поверхности мембраны, другие могут перемещаться от одной поверхности к другой. Некоторые пронизывают мембрану насквозь, образуя своего рода «трубки» - каналы со специфической проводимостью для ионов (натрия, калия, кальция, хлора). В невозбужденной клетке входы в такие каналы заперты зарядом, противоположным по знаку заряду проводимого иона. Под влиянием медиаторов, некоторых гормонов, распространяющейся волны деполяризации (нервного импульса, возбуждения мембраны клетки) входы в каналы могут открываться для «своих» ионов.
Биофаза (место действия) - участок непосредственного взаимодействия лек. средств с мембраной клеток или внутриклеточных структур.
Лек. средства применяются в виде различных лек. форм. В зависимости от формы лек. средства обладают различной биодоступностью.
Биодоступность - это относительное количество лек. веществ из дозы введенной в организм в виде определённой лек. формы, которое поступает в системный кровоток в активной форме.
После освобождения из лек. формы лекарство растворяется в биологической жидкости (при энтеральном введении в желудочном, кишечном соке) и подвергается абсорбции - т.е. проникает через различные биологические мембраны клеток (при энтеральном пути введения - через эпителиальные клетки пищеварительного тракта с поступлением в кровь и дальнейшем распределении в организме; при парентеральном - через гематотканевые барьеры).
Всасывание (абсорбция) - процесс поступления лек. вещества из места введения в кровь.
Транспорт лек. вещества через биологические мембраны осуществляется по средствам одного из транспортных механизмов.
Механизмы транспорта лек. веществ через клеточные мембраны:
1. Диффузный транспорт (пассивная диффузия). Липидорастворимые вещества (этиловый спирт, фторотан, хлороформ) перемещается во внутрь клетки путем диффузии (молекулы вещества перемещаются из области с высокой концентрацией в область с более низкой концентрацией), пока их концентрация по разные стороны мембраны не станет одинаковой.
2. Облегченный транспорт (облегченная диффузия) – осуществляется при помощи белков-переносчиков (глюкоза, аминокислоты).
На диффузию влияют:
- Липофильность;
- Способность к диссоциации (всасывается только недиссоциированные молекулы);
- РН среды (в кислой среде желудка лучше всасываются слабые органические кислоты (основания здесь диссоциируют и не всасываются)).
3. Фильтрационный транспорт
Через поры в липидном слое мембраны могут фильтроваться в внутрь клетки некрупные, незаряженные и водорастворимые молекулы (вода, мочевина).
4. Активный транспорт.
Осуществляется при помощи белков-переносчиков и с использованием энергии. Транспорт идет против градиента концентрации (аминокислоты, пурины)
5. Пиноцитоз. Суть его состоит в том, что переносимое вещество контактирует с определенным участком поверхности мембраны и этот участок прогибается во внутрь, края углубления смыкаются, образуется пузырек с транспортируемым веществом. Он отшнуровывается от внешней поверхности мембраны и переносится внутрь клетки. С помощью пиноцитоза в клетку поступают некоторые белки, полипептидные гормоны. Вероятно, таким же способом внутрь клетки входят липосомы.
Важнейшим физико-химическим фактором, влияющим на скорость всасывания лек. вещества его растворимость в липидах. Вещества с большей липофильностью интенсивней проникает через мембраны.
После всасывания или непосредственного введения в кровь начинается распределения лек. средства в организме.
Распределение – процесс проникновения лек. средств из крови в ткани. Распределение осуществляется с помощью тех же транспортных механизмов, что и всасывание.
На характер распределения лек. средств в организме влияют разнообразные факторы:
1. Степень кровоснабжения органа.
После попадания лек. средства в кровь оно в первую очередь достигает наиболее хорошо кровоснабжаемых органов (сердце, лёгкие, печень, почки), а затем уже начинает распределяться по таким тканям организма как мышцы, жировая ткань, слизистые оболочки, кожа и т.д.
2. Наличие биологических барьеров.
А) Гематоэнцефалический барьер.
Он напоминает по своей функции липидную мембрану и пропускает путем диффузии все растворимые в липидах соединения. При выраженном кислородном голодании, травматическом шоке, черепно-мозговых травмах, воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ для лекарств вообще и тех, что обычно трудно проникают в мозг (антибиотики) заметно возрастает.
Б) Плацентарный барьер.
Проницаем для большинства лекарственных средств.
3. Способность лек. средств связывается с белками крови (альбуминами).
Сывороточные альбумины осуществляют в крови связывающую и транспортную функции. Альбумины активно связывают лек. средства, адсорбируя их молекулы на своей поверхности. Процесс этот носит обратимый характер, наиболее активно связываются с альбуминами вещества кислотного происхождения. Связанная форма лек. вещества является своеобразным депо, т.к. только несвязанная форма способна проникать из крови в клетки и ткани и оказывать терапевтическое действие.
Т.к. связывание с альбуминами носит неспецифический характер, возможна конкуренция между различными лек. веществами за участки связывания.
При комбинированном применении это может иметь большое значение, т.к. конкуренция за активные центры на поверхности альбуминов может привести к увеличению концентрации несвязанной формы одного из них и токсическому эффекту.
Например: антибактериальные сульфаниламидные препараты вытесняют из комплекса с белками крови противодиабетические средства производные сульфанилмочевины (бутамид), усиливая их действие. Лек. вещества могут конкурировать за связь с альбуминами и естественными продуктами обмена веществ: мочевой кислотой, билирубином, некоторыми гормонами. Особенно большое значение имеет конкуренция между билирубином и кислыми лек. веществами (салицилаты, сульфаниламиды). Последние могут вытеснять билирубин из связи с альбумином и приводить, особенно у новорожденных, к возникновению желтухи.
4. Способность лек. средств связывается с белками тканей.
Некоторые вещества способны накапливаться в организме (депонироваться) и надолго задерживаться в нем (с/а препараты, индометацин).
Метаболизм (биотрансформация) - процесс превращения лекарственных веществ с изменением из фармакологических свойств, химической структуры и образованием метаболитов, которые легче выводятся из организма
Цель метаболизма:
Перевести чужеродное и потенциально опасное для организма вещество в достаточно водорастворимое, чтобы быстрее вывести его из организма.
Лекарственные вещества свойственные нашему организму эубиотики (витамины, гормоны) и близкие к ним по строению включаются в обмен веществ.
Чужеродные вещества – ксенобиотики подвергаются различным химическим превращениям.
Биотрансформация обычно проходит 2 этапа: на 1-ом этапе лек. вещества превращаются в метаболиты с различной активностью, а на 2-ом этапе образуются водорастворимые конъюгаты, которые легко выводятся из организма.
Биотрансформация осуществляется ферментативным путем с участием микросомальных ферментов печени.
Особенности микросомальных ферментов:
¾ высоко специфичны по отношению к определенным химическим группам
¾ относительно неспецифичны по отношению к химическим веществам
Биотрансформация лек. веществ на 90-95% протекает в печени, остальные количества инактивируются в тканях ЖКТ, легких, коже и плазме крови. Какое-то количество лек. веществ выводиться из организма в неизменном виде.