Клинические испытания. Фазы и виды клинических исследований.
СЛАЙД Клини́ческое иссле́дование — научное исследование с участием людей, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного лекарственного препарата.
Клинические исследования во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На основании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает решение о регистрации препарата или отказе в регистрации. Правила Food and Drug Administration (США) требуют, чтобы для каждого нового препарата были проведены и успешно завершены как минимум два базовых клинических исследования (pivotal studies) его эффективности и безопасности. Препарат, не прошедший клинических исследований, не может быть зарегистрирован и выведен на рынок. Анализ доклинических исследований очень важен для оценки вероятности развития и характера побочных эффектов, расчёта стартовой дозы для изучения свойств препарата у человека.
Клинические исследования могут быть инициированы только после того, как получены обнадеживающие результаты в ходе доклинических исследований (исследований на биологических моделях и лабораторных животных), а также одобрение этического комитета и положительное решение уполномоченного органа здравоохранения той страны, где планируется проводить исследование.
Вначале экспериментальный лекарственный препарат изучается с участием небольшого количества пациентов и/ или здоровых добровольцев. По мере того как накапливаются данные о его безопасности и эффективности, численность пациентов, вовлеченных в исследование, возрастает, а сам препарат сравнивается с уже известными и широко используемыми в медицинской практике лекарствами.
СЛАЙД Стандарт GCP («Good Clinical Practice », Надлежащая клиническая практика, ГОСТ Р 52379-2005) — международный стандарт этических норм и качества научных исследований, описывающий правила разработки, проведения, ведения документации и отчётности об исследованиях, которые подразумевают участие человека в качестве испытуемого (клинические исследования). Соответствие исследования этому стандарту говорит о публичном соблюдении:
· прав участников исследования
· правил по обеспечению их безопасности
· стремления к ненанесению вреда
· требований к достоверности исследований
Эти правила были инициированы в Хельсинкской декларации («Declaration of Helsinki») Международной конференции по гармонизации («International Conference on Harmonisation», ICH).
В месте со стандартами GMP (Надлежащая производственная практика) и GLP (Надлежащая лабораторная практика) призван стандартизовать некоторые аспекты качества медицинского обслуживания населения. См. внизу категорию GxP.
GCP, GMP и GLP считаются «тремя китами» доказательной медицины.
НАСТЯ
СЛАЙД Клинические исследования как этап разработки лекарственных препаратов
По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных препаратов (PhRMA), из 10 тыс. лекарств-кандидатов, взятых американскими фармкомпаниями в разработку, на стадию доклинических исследований выходят только 250. Из них на стадию клинических исследований попадают только 5. Только один из кандидатов становится лекарственным препаратом — поступает в широкую медицинскую практику. Сейчас разработка инновационного препарата занимает в среднем 10-12 лет и стоит 0,8-1,2 млрд долларов США. Во всем мире в 2009 году было инициировано 17 057 клинических исследований.
Слайд Перед началом исследования компания-спонсор определяет, что будет изучаться в этом исследовании. Обычно задача клинического исследования — найти ответ на медицинский вопрос. Результаты, полученные у ограниченной выборки пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, можно перенести на всех людей с данной болезнью благодаря специальным статистическим методам. Клинические исследования могут проводиться на базе одного исследовательского центра в одной стране, а могут быть многоцентровыми и проходить одновременно во многих странах. Планируя клиническое исследование, компания-спонсор с помощью специалистов по биомедицинской статистике определяет, какое число пациентов необходимо привлечь в исследование, чтобы получить статистически значимый результат, показывающий разницу в эффективности сравниваемых терапий. Число пациентов определяется до начала исследования, от него зависит стоимость исследования. Исходя из стоимости компания-спонсор принимает решение о целесообразности проведения исследования.
Клинические исследования проводятся на средства спонсора — фармацевтической компании, научного учреждения, государственного органа и пр. Сегодня проведение клинических исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями, часто поручается контрактным исследовательским организациям.
Число пациентов, необходимое, чтобы получить статистически значимый результат, зависит от заболевания, изучаемых параметров, дизайна и пр.
В большинстве исследований сравнивается два препарата, в некоторых исследованиях — три и более препарата.
Слайд Цель, задачи, дизайн, методология, статистические аспекты и организация исследования описываются в документе, который называется протоколом клинического исследования. Протокол — это своеобразная инструкция для врачей, проводящих исследование. Это документ, который описывает цель, задачи, схему, методологию, статистические аспекты и организацию исследования. Любое клиническое исследование начинается с разработки протокола. Это самый важный документ клинического исследования.
Изучив протокол, уполномоченные органы здравоохранения и этические комитеты оценивают адекватность поставленных научных задач и методических подходов, эффективность мер по защите прав участников исследования и принимают решение о возможности проведения клинического исследования. Во время исследования протокол служит руководством для исследователей. Врачи-исследователи обязаны строго следовать протоколу — это служит гарантией того, что исследование во всех центрах проводится правильно. Мультицентровые клинические исследования всегда проводятся по единому протоколу. После окончания исследования протокол является основой для проведения статистического анализа и документом, на основании которого исследование проверяют аудиторы и инспекторы уполномоченных органов здравоохранения. Несоблюдение протокола может привести к исключению исследователя/ исследовательского центра из программы исследований.
Протокол большого исследования может разрабатываться несколько лет, участие в работе над ним принимают не только сотрудники компании-спонсора, но и внешние консультанты.
одобряется комитетом по этике и утверждается Министерством здравоохранения Республики Беларусь.
Решение о назначении клинических испытаний лекарственного средства принимается Министерством здравоохранения Республики Беларусь
Слайд Одна, две и более групп пациентов. В исследовании с одной группой пациентов все участники получают одну и ту же терапию. Если установлены критерии для изменения терапии при определенных условиях, то в конце исследования одна группа может оказаться разбитой на две и более. Для исследований с участием двух групп пациентов наиболее распространены параллельный и перекрестный дизайны. В параллельном исследовании одна группа пациентов от начала и до конца исследования получает одну терапию, а вторая группа - другую. При перекрестном исследовании каждая группа получает в разное время оба вида терапии, например, первая группа пациентов вначале получает препарат А, затем препарат В, а вторая группа - вначале препарат В, затем препарат А.
Дизайн - это схема, шаблон, общий план исследования, его организационный каркас. Ни один из видов дизайна a priori не имеет преимуществ перед другими. Все зависит от задач конкретного исследования. Правильный выбор дизайна определяет успех испытания.
Слайд Первый способ классификации клинических исследований — по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента, то есть в стандартные процедуры обследования и лечения больного.
Критерием другого способа классификации является цель исследования. Этот способ классификации был предложен Национальным институтом здоровья США (the U.S. National Institutes of Health (NIH)) и выделяет шесть различных типов клинических исследований:
· Профилактические исследования (prevention trials) проводятся, чтобы найти наилучшие способы предупреждения заболеваний у людей, которые никогда ими не страдали, либо предупредить рецидив заболевания у пациентов. В таких исследованиях могут изучаться лекарственные препараты, вакцины, витамины, минералы, изменения в образе жизни.
· Скрининговые исследования (screening trials) проводятся, чтобы найти наилучший способ выявления определённых заболеваний или состояний.
· Диагностические исследования (diagnostic trials) проводятся, чтобы найти наилучший способ диагностики определённого заболевания или состояния.
· Терапевтические исследования (treatment trials) проводятся, чтобы изучить эффективность и безопасность экспериментальных препаратов, новых комбинаций препаратов или новых методов в хирургии или лучевой терапии.
· Исследования качества жизни (quality of life trials) проводятся, чтобы изучить способы повышения качества жизни пациентов, страдающих хроническими заболеваниями.
· Программы расширенного доступа (по исключительным обстоятельствам — compassionate use trials или expanded access) предполагают использование экспериментального препарата у пациентов с серьёзными или угрожающими жизни заболеваниями, которые не могут быть включены в клиническое исследование, поскольку не соответствуют критериям включения. Обычно в такие программы привлекаются пациенты, для лечения заболеваний которых не существует эффективных способов лечения, либо тех, кто испробовал все стандартные, хорошо известные способы лечения, и которым они не помогли.
Возможность применения не только при стабильно текущих заболеваниях, отсутствие влияния предшествующей терапии, и, что крайне важно в современной борьбе за рынок, быстрота выполнения, являются большими преимуществами параллельных исследований. Поэтому большинство проводимых в настоящее время клинических испытаний имеет параллельный дизайн. Иногда в одном исследовании могут встречаться самые разнообразные комбинации параллельного и перекрестного дизайнов. Кроме того, существует большое число других дизайнов (парный, последовательный, "игра на лидера" и т.д.), но они встречаются относительно редко.
Основные типы наблюдательных исследований — когортное исследование и исследование «случай-контроль» и др.[4]
Существуют и другие типы наблюдательных проектов — например, cross-sectional observational study (одномоментное эпидемиологическое исследование) и др.
САША
Эталонным дизайном клинических исследований являются рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования[4].
Слайд Процедура рандомизации означает, что пациенты распределяются по группам лечения случайным образом и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат. Назначенный больному курс лечения обычно оказывает эффект независимо от того, получает он активный препарат или нет. Эффект плацебо должен приниматься во внимание. Сегодня применяются две основные технологии контроля — плацебо-контроль и активный контроль. Если для контроля применяется активный метод лечения, то изучаемый препарат сравнивается с уже известной и широко применяемой на сегодняшний день терапией (так называемым «золотым стандартом»).
СЛАЙД Контрольные группы. Группу сравнения в сравнительных клинических испытаниях называют контрольной группой. Контролем может быть:
1. Плацебо.
2. Другое активное лечение.
3. Группа, не получающая никакого лечения.
4. Другая доза того же препарата.
5. Группа, получающая "обычное лечение" (usual care); это лечение строго не оговаривается протоколом; в этом состоит отличие от группы "другое активное лечение", где сравнительная терапия четко определена протоколом.
6. Сравнение с анамнестическими данными этих же пациентов.
7. Сравнение с анамнестическими данными других пациентов.
СЛАЙД Плацебо. Фармацевтический продукт, не содержащий активного начала. Для сравнительных исследований плацебо по форме, цвету, вкусу, запаху, методике назначения и т.д. полностью имитирует исследуемый препарат. Данные, полученные в группе плацебо, являются как бы фоном, который обусловлен естественным течением болезни в ходе клинического испытания без исследуемой терапии. Результаты, полученные в группе активного лечения, оценивают на этом фоне.
Слайд Назначение пациентам в контрольной группе плацебо сопряжено с определёнными этическим проблемами, поскольку может ограничить их право на получение лучшего из доступных на сегодня способов лечения. Возможности использования плацебо ограничены. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) определяет, что плацебо используется только в двух случаях:
· во-первых, если эффективного способа лечения заболевания не существует,
· во-вторых, если представлены убедительные научно обоснованные методологические причины использования плацебо для оценки эффективности или безопасности препарата и пациенты, получающие плацебо или не получающие никакого лечения, не будут подвергаться риску причинения серьёзного или необратимого ущерба их здоровью.
Слепые исследования. В каждом клиническом испытании принимает участие большое число сторон: пациент, исследователь, вспомогательный персонал, монитор, статистики, группа обработки и анализа данных. Любой из участников, невольно или преднамеренно, может исказить данные и повлиять тем самым на результаты исследования. Например, пациент, знающий, что он получает активный препарат может более настойчиво искать у себя признаки улучшения и давать "позитивную" интерпретацию настоящим или мнимым изменениям в своем состоянии. Или врач-исследователь, заведомо убежденный в преимуществах одного из сравниваемых видов лечения, может субъективно трактовать те или иные наблюдения. Поэтому в сравнительных исследованиях как можно меньше участвующих сторон должны знать, какое лечение получает каждый конкретный пациент. Тем самым значительно снижается возможность преднамеренных искажений, а непреднамеренные распределяются между группами примерно в равной пропорции и нивелируют друг друга.
В зависимости от широты круга, находящегося в неведении относительно терапии у конкретного пациента, выделяют следующие исследования:
1. Открытые (open) - врач и пациент знают, какая терапия назначена.
2. Простые слепые (single-blind) - пациент не знает, какое лечение ему назначено, а исследователь располагает такой информацией.
3. Двойные слепые (double-blind) - ни врач, ни пациент не знают назначенной терапии.
4. Тройные слепые (triple-blind) - ни врач, ни пациент, ни те, кто организует исследование и обрабатывает данные не знают назначенной терапии у конкретного пациента.
Существует термин "полные слепые исследования" (total blind), когда в неведении относительно лечения находятся все, кто взаимодействует напрямую с пациентом, исследователем и данными, например, рентгенологи, патологоанатомы, статистики и т.д.; при этом все стороны не имеют информации о типе лечения до завершения анализа данных. Коды, контролирующие распределение пациентов между группами, подготавливают лица, не связанные с данным исследованием. В ходе двойных и тройных слепых исследований в каждом исследовательском центре находятся закрытые коды, которые в случае медицинской необходимости (например, при возникновении некоторых серьезных нежелательных явлений) могут быть вскрыты для того, чтобы определить, какую терапию получает пациент.
Существует множество методов "случайного" распределения препаратов между пациентами - подбрасывание монеты (орел/решка), вытаскивание карты из колоды (красная/черная масть), по датам рождения (четная/нечетная) и т.д. Ни один из этих методов не дает адекватного формирования исследуемых групп. В настоящее время единственным признанным методом рандомизации является использование компьютерных кодов. Специальная компьютерная программа на основании случайных чисел генерирует последовательность распределения пациентов по группам. Фактически, процесс собственно рандомизации в большинстве современных двойных слепых исследований выполняется далеко от исследовательского подразделения.
Слайд
| Классификация исследований в зависимости от целей | |
| Тип исследования | Цель исследования |
| Фармакологическое | Оценить переносимость, установить/ описать фармакокинетику и фармакодинамику, исследовать метаболизм и взаимодействие с другими препаратами, оценить активность |
| Терапевтическое поисковое | Исследовать применение по определённым показаниям, установить дозировку для последующих исследований, собрать данные для определения дизайна, конечных точек и методологии терапевтического подтверждающего исследования |
| Терапевтическое подтверждающее | Доказать/ подтвердить эффективность, установить профиль безопасности, предоставить данные для оценки соотношения риска и пользы для регистрации препарата, установить зависимость эффекта от дозы |
| Терапевтическое исследование применения | Уточнить соотношение риска к пользе вообще и в отдельных популяциях и/ или условиях, выявить редкие нежелательные реакции, уточнить рекомендации по дозировке |
НАСТЯ
Слайд