Вместе с тем известен широкий круг заболеваний, таких как гипертоническая болезнь, некоторые формы сахарного диабета, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, атеросклероз, шизофрения, врожденные пороки развития и многие другие, возникновение которых во многом зависит от факторов внешней среды.
Возникновение широко распространенных заболеваний, которые вносят наибольший вклад в заболеваемость, инвалидизацию и смертность населения, определяется взаимодействием наследственных факторов и разнообразных факторов внешней среды. Эту многообразную группу заболеваний называют болезнями с наследственным предрасположением или мультифакториальной патологией. В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит большое генетическое разнообразие (генетический полиморфизм) популяций человека по ферментам, структурным, транспортным белкам и антигенным системам.
Данные о роли наследственности в возникновении подобных заболеваний были получены при различных исследованиях.
1. Семейные исследования. Медицинским работникам хорошо известен факт накопления определенных заболеваний в пределах одной родословной. В этой связи, например, возник термин «онкологическая семья», т. е. ситуация повторных случаев злокачественных заболеваний у родственников больного.
Когда заболевание в значительной мере определяется наследственными факторами, тогда среди родственников пробанда (больного) наблюдается большее число случаев болезни по сравнению с соответствующей выборкой контрольной группы здоровых лиц.
2. Изучение близнецов. Близнецовый метод позволяет получить надежные сведения о наследственной природе заболевания. Если возникновение заболевания в значительной степени зависит от наследственности, то частота конкордантности (совпадения) для монозиготных близнецов должна быть существенно выше, чем у дизиготных близнецов
3. Изучение связи заболевания с генетическими системами. Обнаружение связи, т. е. неслучайного сочетания заболевания с определенной генетической системой (например, группой крови системы АВ0), свидетельствует в пользу причинной роли генетических факторов. Показательной является ситуация с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и частотой 0(1) группы крови.
4. Результаты экспериментов на модельных животных. У некоторых животных отмечаются такие же заболевания, как и у человека. Это используют для генетического анализа заболевания путем проведения определенных типов скрещивания и наблюдения за потомками.
Особенности болезней с наследственным предрасположением
В отличие от моногенных заболеваний анализ родословных не позволяет диагностировать болезни с наследственной предрасположенностью. Как было показано ранее, моногенные признаки дискретны, поскольку мутантные аллели обусловливают различающиеся фенотипы. Анализ родословных при таких заболеваниях позволяет понять их наследственную природу. При болезнях с наследственным предрасположением соотношение здоровых и больных, как правило, не соответствует менделевскому расщеплению. Это и понятно, поскольку для возникновения мультифакториальных болезней необходимо действие факторов внешней среды. Очевидно, что разные индивиды даже в рамках одной родословной подвержены воздействию различных факторов среды. Например, члены одной семьи могут работать в различных сферах народного хозяйства, контактировать с различными физическими или химическими веществами или биологическими объектами и даже проживать в различных климатических условиях и т. д. Вместе с тем известно, что для мультифакториальных заболеваний вероятность (или риск) развития заболевания у родственников больного гораздо выше, чем в популяции.
Наследственная предрасположенность к различным заболеваниям может иметь различную генетическую основу. В некоторых случаях наследственная предрасположенность определяется одним единственным мутантным геном, в других формируется при совместном действии нескольких генов. В первом случае говорят о моногенной предрасположенности, во втором — о полигенной основе заболевания.
Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются тем, что предрасположенность к развитию заболевания определяется только одним мутантным геном. Для патологического проявления мутантного гена требуется обязательное действие, как правило, специфического внешнесредового фактора. Такие воздействия могут быть связаны с физическими, химическими, в том числе лекарственными, препаратами и биологическими факторами. Без воздействия специфического (разрешающего) фактора даже при наличии в генотипе мутантного гена заболевание не развивается. Если индивид не обладает подобной мутацией, но подвержен влиянию специфического фактора среды, заболевание также не развивается К настоящему времени известно более 40 генов, мутации которых могут вызывать болезни при действии «проявляющих» факторов среды, специфичных для каждого гена.
Полигенные болезни с наследственным предрасположением определяются сочетанием аллелей нескольких генов. Любой из генов,
входящих в «комплекс предрасположенности», как правило, оказывает малое, но суммирующееся влияние на формирование предрасположенности. Генетики называют подобное влияние аддитивным (англ. additive — добавка). На практике возникают значительные трудности в дифференцировке ситуаций, когда заболевание обусловлено только полимерным характером взаимодействия генов или сочетанием взаимодействия нескольких генов и факторов среды (мультифакториальные заболевания).
Мультифакториальные признаки могут быть прерывными или непрерывными, однако любая подобная болезнь (или признак) всегда определяется взаимодействием гена (или многих генов) и факторов внешней среды.
По многим признакам отмечается непрерывный переход от минимальных значений признака до максимальных. Большинство людей относятся к средней части распределения и только очень незначительное число попадает в крайние части (как слева, так и справа от средней части).
Признаки, для которых характерен подобный тип распределения, обусловлены совместным действием многих генов и многих факторов среды.
Большинство нормальных и патологических характеристик человека являются непрерывными мультифакториальными признаками. Подобные признаки имеют непрерывное распределение в популяции. Так, например, в норме по росту в популяции существует непрерывная изменчивость: от очень низкого роста до очень высокого со средним значением, близким к 170 см (см. рис.)Распределение по росту соответствует так называемому нормальному распределению («колоколообразная» кривая), при котором большинство индивидов находятся вблизи среднего значения. Такое распределение значений любого свойства организма (в данном случае роста) является характеристикой непрерывного мультифакториально обусловленного признака. Описанное распределение характерно для таких признаков, как интеллект, рост, вес, размер эритроцитов, количество лейкоцитов, содержание сахара в крови, окраска кожных покровов и т. д.
В медицине известен целый ряд аномалий и различных заболеваний, в отношении которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным предрасположением, превышающим некоторый порог. Приведем примеры некоторых «прерывистых» мультифакториальных заболеваний человека: изолированные врожденные пороки развития — расщелина губы и неба; врожденные пороки сердца; дефекты невральной трубки; пилоростеноз; частые заболевания у взрослых — гипертоническая болезнь; ревматоидный артрит; язвенная болезнь; шизофрения; эпилепсия; бронхиальная астма.
Для перечисленных и подобных патологических состояний отмечается более высокая частота у близких родственников по сравнению с общей популяцией, зависимость риска развития заболевания от степени родства с заболевшим и тяжестью заболевания пробанда. Как правило, в родословных пробандов не наблюдается характерного для моногенных заболеваний распределения больных и здоровых.
Особенности наследования прерывистых мультифакториальных заболеваний хорошо демонстрируются на примере врожденного порока развития — расщелины губы и нёба. Родители ребенка с данным врожденным пороком, как правило, здоровы. Однако рождение больного ребенка свидетельствует, что каждый из них является носителем многих аддитивных, условно аномальных генов, количество которых все же недостаточно для формирования дефекта. Если ребенок случайным образом унаследует критическое число «аномальных» генов, т. е. превысит порог, у него воз никает порок развития — расщелина губы. Предрасположенное! (определяемая генетическими факторами) в данном случае может соответствовать кривой нормального распределения (рис. 5.16). Часть популяции, располагающаяся справа от порогового уровня, соответствует частоте заболевания в популяции, равной для данного порока 0,1 %. Для родителей больного ребенка кривая предрасположенности сдвигается вправо. Это означает, что для родственников первой степени родства частота (или риск) заболевания составляет уже 4 %. Близость к порогу конкретных индивидов в популяции отражается накоплением у них микропризнаков или микроформ, обнаруживаемых в зоне развития порока (таких, например, как расщепление язычка, аномалии зубов и прикуса, асимметрия прикрепления крыльев носа и др.).
Для любого подобного признака или заболевания можно утверждать, что индивиды, расположенные левее от линии порога, распределены по отдельным генетическим классам (в зависимости от генетической конституции). Если в классах, расположенных в левой части кривой, болеет небольшое число людей, то по мере сдвига вправо частота больных увеличивается вплоть до подавляющего большинства в крайней правой части кривой. В медико-биологическом смысле это означает, что при низкой генетической предрасположенности для развития заболевания необходимо очень неблагоприятное сочетание многих средовых факторов. При высокой генетической предрасположенности заболевание способно развиться как бы без видимых предрасполагающих воздействий среды.
Для решения многих теоретических проблем и практических медицинских задач, связанных с мультифакториальными заболеваниями, требуется определить меру участия наследственности и среды в возникновении патологии. Особое значение в изучении сложнонаследуемых признаков и заболеваний имеют генетически идентичные индивиды, которые встречаются в человеческих популяциях — идентичные близнецы.
Биология развития. Понятие о жизненном цикле. Онтогенез и его периодизация. Прямое и непрямое развитие.
Онтогенез — индивидуальное развитие организма от оплодотворения яйцеклетки и до смерти.
Типы онтогенеза:
• Прямое развитие
а) откладка яиц с большим количеством желтка (птицы)
б) внутриутробное развитие (млекопитающие).
• Непрямое развитие (с метаморфозом)
а) с неполным метаморфозом: яйцо — личинка — взрослая особь
б) с полным метаморфозом: яйцо — личинка — куколка — взрослая особь
Онтогенез подразделяется на следующие периоды:
1) предэмбриональный (предзиготный);
2) эмбриональный (пренатальный);
3) постэмбриональный (постнатальный).
Предэмбриональный период — это период образования и созревания половых клеток. Он весьма важен, так как от содержания в них нормальных и мутантных генов и их комбинации при оплодотворении во многом зависит «качество» будущих потомков.
Эмбриональный период начинается с момента оплодотворения и заканчивается рождением или выходом из яйца. После оплодотворения зигота начинает дробиться, бластомеры постепенно выстраиваются по периферии, образуя однослойный зародыш — бластулу. Затем образуется двухслойный зародыш — гаструла, имеющая эктодерму и энтодерму, первичный рот — бластопор и полость — гастроцель. На следующем этапе закладывается третий слой клеток — мезодерма. Далее из этих пластов клеток образуются ткани и органы, т.е. идет гисто- и органогенез.
В эмбриональном развитии человека выделяют следующие периоды:
1) начальный — I неделя после оплодотворения;
2) зародышевый (зародыш называется эмбрионом) — со II по IX недели после оплодотворения;
3) плодный (зародыш называется плодом) с IX недели до конца эмбрионального периода.
Общая характеристика эмбрионального развития: дробление, гаструляция, гисто- и органогенез. Зародышевые оболочки плода. Взаимоотношение материнского организма и плода.
эмбриогенез человека - это часть его индивидуального развития, онтогенеза. Он тесно связан с прогенезом (образованием половых клеток и ранним постэмбриональным развитием. Эмбриология человека изучает процесс развития человека, начиная с оплодотворения и до рождения. Эмбриогенез человека, продолжающийся в среднем 280 суток (10 лунных месяцев), подразделяется на три периода: начальный (первая неделя развития), зародышевый (вторая-восьмая недели), и плодный (с девятой недели до рождения ребенка). В курсе эмбриологии человека на кафедре гистологии более подробно изучаются ранние стадии развития.
В процессе эмбриогенеза можно выделить следующие основные стадии:
1. Оплодотворение ~ слияние женской и мужской половых клеток. В результате образуется новый одноклеточный организм-зигота.
2. Дробление. Серия быстро следующих друг за другом делений зиготы. Эта стадия заканчивается образованием многоклеточного зародыша, имеющего у человека форму пузырька-бластоцисты, соответствующей бластуле других позвоночных.
3. Гаструляция. В результате деления, дифференцировки, взаимодействия и перемещения клеток зародыш становится многослойным. Появляются зародышевые листки эктодерма, энтодерма и мезодерма, несущие в себе накладки различных тканей и органов.
4. Гистогенез, органогенез, системогенез. В ходе дифференцировки зародышевых листков образуются зачатки тканей, формирующие органы и системы организма человека.
1.1. Дистантное взаимодействие, в котором важную роль играют химические вещества гиногамоны 1 и II яйцеклетки и андрогомоны 1 и II спермиев. Гиногамоны 1 активизируют двигательную активность снермиев, а андрогамоны 1. напротив, подавляют. Гиногамоны II (фертилизины) вызывают склеивание спермиев при взаимодействии с андрогамоном II, встроенным в цитолемму спермия и предотвращают проникновение многих сперматозоидов в яйцеклетку.
1.2. Контактное взаимодействие половых клеток. Под влиянием сперматолизинов акросомы спермиев происходит слияние плазматических мембран и плазмогамия - объединение цитоплазмы контактирующих гамет,
1.3. Третья фаза - это проникновение в ооплазму (цитоплазму яйцеклетки) спермия с последующей кортикальной реакцией - уплотнением периферической части ооплазмы и формированием оболочки оплодотворения.
Различают оплодотворение наружное (например, у амфибий) и внутреннее (у птиц, млекопитающих, человека), а также полиспермное, когда в яйцеклетку проникают несколько спермиев (например, у птиц) и моноспермное (у млекопитающих, человека).
Оплодотворение у человека внутреннее, моноспермное. Оно происходит в ампулярной части маточной трубы.
Дробление зиготы начинается к концу первых суток в яйцеводах по мере продвижения оплодотворенной яйцеклетки к матке и заканчивается в матке. Дробление зависит от типа яйцеклетки, от количества желтка и его распределения. Различают следующие типы дробления:
2.1. Полное, равномерное (у первично изолецитальных яйцеклеток ланцетника, Полностью дробится зигота на равные части - бластомеры.
2.2. Полное, неравномерное (у мезолецитальных яйцеклеток амфибий). Зигота дробится полностью, но бластомеры образуются неодинаковые (мелкие на анимальном полюсе и крупные на вегетативном, где сосредоточен желток).
3.3. Частичное или меробластическое (у полилецитальных яйцеклеток птиц). Дробится лишь часть анимального полюса яйцеклетки, свободного от желтка.
4.4.Полное,неравномерное,асинхронное (у вторично изолецитальных яйцеклеток плацентарных млекопитающих и человека).
Гаструляция также является критическим периодом в развитии. Она приводит к образованию многослойного зародыша (гаструла), Способы образования гаструлы различны:
3.1. Инвагинация-впячивание (у ланцетника).
3.2. Эпиболия-обрастание (у амфибий эпиболия идет совместно с частичной инвагинацией).
3.3. Деляминация - расщепление (у птиц, млекопитающих, человека).
3.4. Иммиграция - выселение, перемещение (у птиц, млекопитающих, человека).
зародышевых листков и закладка осевых основных зачатков органов.
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА ЗАРОДЫШЕВЫХ ЛИСТКОВ.
Дифференцировка - это изменения в структуре клеток, связанные со специализацией их функций и обусловленные активностью определенных генов. Различают 4 этапа дифференцировки:
1. Оотипическая дифференцировка на стадии зиготы представлена предположительными, презумптивными зачатками - участками оплодотворенной яйцеклетки.
2. Бластомерная дифференцировка на стадии бластулы заключается в появлении неодинаковых бластомеров (например, бластомеры крыши, дна краевых зон у некоторых животных).
3. Зачатковая дифференцировка на стадии ранней гаструлы Возникают обособленные участки - зародышевые листки.
4. Гистогенетическая дифференцировка на стадии поздней гаструлы. В пределах одного листка появляются зачатки различных тканей (например, в сомитах мезодермы). Из тканей формируются зачатки органов и систем. В процессе гаструляции, дифференцировки зародышевых листков появляются осевой комплекс зачатков органов.
Внезародышевые органы (провизорные, временные или зародышевые оболочки), обеспечивающие развитие зародыша. В эволюции появляются впервые у рыб (желточный мешок). У птиц имеются следующие внезародышевые органы: амнион, сероза, желточный мешок и аллантоис. Амнион - водная оболочка, серозная - орган дыхания. Образуются эти две оболочки у птиц путем смыкания амниотических складок. Желточный мешок выполняет у птиц трофическую и кроветворную функции, а аллантоис -орган выделения и газообмена у птиц.
В эмбриогенезе человека образуется пять внезародышевых органов: амнион, желточный мешок, хорион, формирующий плаценту и аллантоис. Амнион, создающий водную среду у человека, образуется без амниотических складок. Желточный мешок у человека практически утрачивает трофическую и выполняет в основном кроветворную функцию и образования первичных половых клеток. Аллантоис. редуцирующийся на втором месяце является проводником кровеносных сосудов к хориону. Хорошо развитый хорион у человека формирует плаценту, за счет которой устанавливается связь зародыша и матери.
Основные этапы эмбриогенеза. Зародышевые листки и их производные. Понятие об осевых органах