Быстродействующие ОВ – не имеют скрытого периода действия, за несколько минут приводят к смертельному исходу или к утрате боеспособности в результате временного поражения: зарин, зоман, синильная кислота, хлорциан, Си_Эс, Си_Ар.
Медленнодействующие ОВ – обладают периодом скрытого действия и приводят к поражению по истечении 1 часа: ви_газы, перегнанный иприт, фосген, BZ
2.2. Клиническая (токсикологическая) классификация ОВ.
Клиническая классификация разделяет яды по характеру их токсического действия на организм. При этом различают следующие классы ОВ:
– нервно_паралитического действия (ви_газы, зарин, зоман);
– кожно_нарывного действия (перегнанный иприт, азотистый иприт, люизит);
– удушающего действия (фосген, дифосген);
– общеядовитого действия (синильная кислота, хлорциан);
– психохимического действия (би_зет);
– раздражающего действия (хлорацетофенон, адамсит, Си_Эс, Си_Ар).
Токсикологическая классификация ТХВ.
I. Вещества с преимущественно удушающим действием:
а) с выраженным прижигающим действием (хлор, трихлористый фосфор, оксихлорид фосфора);
б) со слабым прижигающим действием (хлорпикрин, фосген, хлорид серы).
II. Вещества преимущественно общеядовитого действия (окись углерода, синильная кислота, динитрофенол, динитроортокрезол и др.).
III. Вещества, обладающие удушающим и общеядовитым действием:
а) с выраженным прижигающим действием (акрилонитрил);
б) со слабым прижигающим действием (окислы азота, сернистый ангидрид, сероводород).
IV. Вещества обладающие удушающим и нейротропным действием (аммиак)
V. Вещества, действующие на генерацию, проведение и передачу нервного импульса (фосфороорганические соединения, сероуглерод).
VI. Метаболические яды (метилбромид, метилхлорид, этиленоксид).
VII. Вещества, извращающие обмен веществ (диоксин).
2.3. Медико_тактическая характеристика очагов химического поражения.
В основу медико_тактической классификации очагов химического поражения положены стойкость и быстрота действия ОВ на личный состав:
1. Очаг поражения стойкими быстродействующими ОВ (зарин, зоман, ви_газы, при ингаляционном воздействии, Си_Эс, Си_Ар).
2. Очаг поражения стойкими ОВ замедленного действия (ви_газы при воздействии через кожу, иприты, люизит).
3. Очаг поражения нестойкими быстродействующими ОВ (хлорциан, синильная кислота, хлорацетофенон).
4. Очаг поражения нестойкими ОВ замедленного действия (фосген, дифосген, би_зет).
Для очагов быстродействующих ОВ, создаваемых противником, характерны:
– одномоментность поражения значительного числа личного состава части, подразделения;
– вероятность частичного выхода из строя (поражение) медицинского состава части, подразделения;
– возникновение значительного числа тяжелопораженных, продолжительность жизни которых, при отсутствии своевременной эффективной помощи не превысит 1 часа с момента возникновения клиники отравления;
– отсутствие резерва времени у медицинской службы для существенного изменения ранее принятой организации по ликвидации очага;
– необходимость оказания эффективной медицинской помощи в очаге и на этапах медицинской эвакуации в установленные оптимальные сроки и эвакуация раненых и больных из очага преимущественно в один рейс.
Существенным отличием очагов поражения ОВ замедленного действия является:
• последовательное, на протяжении нескольких часов, появление признаков отравления у больных и раненых. В этих условиях особое значение приобретают мероприятия по активному выявлению пораженных среди личного состава в процессе выполнения боевой задачи;
• непродолжительный срок жизни тяжелопораженных при отсутствии своевременной помощи при поражении V_газами – не более одного часа с момента возникновения клиники, при поражении ОВ типа иприта, фосгена и др. – несколько часов, суток;
• наличие определенного резерва времени (несколько часов) для корректирования основного плана организации работ по ликвидации очага в зависимости от складывающихся условий боевой обстановки;
• эвакуация пораженных из очага на этапы медицинской эвакуации в несколько рейсов по мере их выявления.
В зависимости от стойкости ОВ необходимо предусматривать проведение следующих мероприятий:
• устанавливать режим работы личного и медицинского состава в средствах защиты (температура окружающего воздуха, характер выполняемой работы и др.);
• после выхода из очага проводить санитарную обработку личного состава и мероприятий по предупреждению поражений за счет десорбции ОВ;
• учитывать при организации развертывания и режима работы медицинских частей и учреждений особенности приема, медицинской сортировки, санитарной обработки и оказания медицинской помощи в функциональных подразделениях при массовом приеме пораженных из очага;
• выдавать личному составу спасательных команд, направляемых в очаг поражения стойкими ОВ, профилактические антидоты.
2.4. Особенности проведения лечебно_эвакуационных мероприятий при применении противником химического оружия.
Проведение лечебно_эвакуационных мероприятий начинается сразу после химического нападения противника; их организуют команды подразделений, частей и соединений, подвергшихся нападению, с привлечением боеспособного личного состава, подразделений медицинской службы. Объем мероприятий последовательно наращивается за счет ОЛП, в состав которых входят штатные и нештатные подразделения (формирования) медицинской службы.
При организации лечебно_эвакуационных мероприятий в условиях применения противником ОВ, необходимо особенно иметь в виду:
– своевременность оказания первой медицинской и доврачебной помощи в очагах и организацию выноса (вывоза) раненых и больных на этапы медицинской эвакуации в возможно короткий срок;
– приближение всех видов медицинской помощи к очагу;
– сокращение сроков пребывания пораженных ОВ в противогазах;
– преемственность и последовательность в проведении лечебных мероприятий, т.е. соблюдение единых методов лечения раненых и больных и последовательно наращивания лечебных мероприятий на этапах медицинской эвакуации.
Проведение лечебно_эвакуационных мероприятий в очагах ХО будет зависеть от следующих особенностей:
– одномоментным (при применении быстродействующих ОВ) или продолжительным, в течение нескольких часов (при применении ОВ замедленного действия), формированием массовых санитарных потерь в очаге;
– возникновением при определенных условиях комбинированных поражений личного состава;
– необходимостью оказания помощи по неотложным показаниям большому контингенту раненых и больных;
– опасностью заражения окружающих и медицинского персонала от эвакуируемых из химического очага раненых и больных до проведения им полной санитарной обработки или специальных мероприятий, связанных с десорбцией ОВ, дегазацией обмундирования.
Особенность оказания помощи пораженным ОВ состоит в последовательном осуществлении следующих мероприятий:
– прекращение дальнейшего поступления яда в организм;
– применение специфических противоядий (антидотов);
– восстановление и поддержание функций жизненно важных систем организма (дыхания и кровообращения);
– использование средств симптоматической терапии.
3.1. Ориентировочные сроки оказания медицинской помощи в химическом очаге и на этапах медицинской эвакуации.
Ориентировочные сроки оказания медицинской помощи больным и раненым в очаге и на этапах медицинской эвакуации устанавливают с учетом:
• тяжести развития интоксикации и продолжительности жизни пораженных ОВ;
• влияния на пораженных ОВ средств противохимической защиты и условий транспортировки;
• эффективности средств оказания первой медицинской, доврачебной, первой врачебной и квалифицированной медицинской помощи пораженным.
1. Первая медицинская помощь пораженным быстродействующими ОВ смертельного действия должна быть оказана в течение 5_10 минут с момента применения ОВ и появления признаков интоксикации.
2. Доврачебная помощь тяжелопораженным быстродействующими ОВ смертельного действия должна оказываться в течение 30_60 мин и предусматривать устранение основных симптомов интоксикации и снятие противогаза вне очага для обеспечения дальнейшей транспортировки.
3. Ориентировочный срок оказания неотложной первой врачебной помощи у тяжелопораженных с длительно продолжающимися судорогами, бронхоспазмом и другими проявлениями тяжелой интоксикации, неустраненными и при оказании первой медицинской и доврачебной помощи составляет 1_3 часа с момента развития клиники тяжелого отравления. У тяжелопораженных, у которых основные признаки тяжелой интоксикации были купированы при оказании предшествующих видов помощи, это время увеличивается до 2_4 час.
4. Квалифицированная медицинская помощь должна быть оказана в течение 6_8 часов с момента применения быстродействующих ОВ.
3.2. Основы медицинской сортировки пораженных ОВ.
В условиях одномоментного возникновения массовых санитарных потерь от ОВ возрастает значение медицинской сортировки пораженных.
В очаге поражения необходимо выделять группу лиц с резко выраженными симптомами тяжелой формы интоксикации (нарушение сознания, коматозное состояние, судороги, бронхоспазм, отек легких, рвота и др), подлежащих эвакуации в первую очередь.
На МПБ поступивших пораженных распределяют на две группы:
• нуждающиеся в доврачебной медицинской помощи;
• не нуждающиеся в доврачебной медицинской помощи.
К первой группе относят пораженных, имеющих тяжелую форму отравления.
Ко второй группе могут быть отнесены все легкопораженные.
Для обеспечения правильного порядка эвакуации с МПБ пораженных распределяют на группы:
• подлежащие эвакуации в 1 очередь (тяжелопораженные);
• подлежащие эвакуации во 2 очередь (легкопораженные);
• подлежащие возвращению в свои подразделения.
В свои подразделения возвращаются лица, сохранившие боеспособность при отсутствии у них симптомов интоксикации или их недостаточной выраженности.
На МПП пораженных делят на следующие группы:
• нуждающиеся в специальной обработке;
• нуждающиеся в первой врачебной помощи (с выделением нуждающихся в неотложной помощи);
• не нуждающиеся в первой врачебной помощи.
К нуждающимся в специальной обработке относят всех пораженных, поступающих из очага заражения стойкими ОВ.
В группу нуждающихся в первой врачебной помощи включают пораженных с тяжелым, угрожающим жизни состоянием (коллапс, острая сердечная недостаточность, нарушение дыхания, судорожный и резкий болевой синдромы, поражение ОВ глаз, ЖКТ и др).
Не нуждаются в первой врачебной помощи лица, у которых к моменту прибытия на МПП основные симптомы интоксикации устранены в результате оказания им первой медицинской и доврачебной помощи, а также лица с ошибочно установленным диагнозом отравления.
Пораженных, получивших первую врачебную помощь, делят на группы:
• подлежащих эвакуации в первую очередь (тяжелопораженные);
• подлежащих эвакуации во вторую очередь (лежа или сидя);
• подлежащих оставлению на МПП для лечения (пораженные с легкой формой отравления психохимическими, раздражающими и общеядовитыми ОВ, способные возвратиться в строй через 2_3 суток амбулаторного лечения);
• подлежащих возвращению в свои подразделения (лица, у которых диагноз отравления не подтвердился или имевшиеся симптомы интоксикации после проведения лечения устранены).
В ОМедБ (омедо) пораженных делят на группы:
• нуждающихся в полной специальной обработке;
• нуждающихся в квалифицированной медицинской помощи;
• не нуждающихся в квалифицированной медицинской помощи;
• агонирующих.
Всех пораженных, после оказания им квалифицированной медицинской помощи делят на группы:
• подлежащих эвакуации в специализированный хирургический госпиталь для раненых в голову;
• подлежащих эвакуации в ВПНГ;
• подлежащих эвакуации в ВПМГ;
• подлежащих эвакуации в ВПГЛР;
• подлежащих оставлению в ОМедБ (омедо);
• подлежащих возвращению в свои части.
Эвакуации подлежат:
• в ВПТГ – пораженные ОВ нервно_паралитического действия средней и тяжелой степени; пораженные ОВ кожно_нарывного действия с явлениями резорбции, трахеобронхита и пневмонии; пораженные цианидами средней и тяжелой степени; пораженные ОВ удушающего действия с признаками токсической пневмонии;
• в ВПГЛР – легкораненые ОВ (невротическая форма поражения ФОВ, с остаточными явлениями поражений психомиметиками типа BZ, с ипритами нераспространенными дерматитами, ипритными конъюктивитами;
• в ВПГ (психоневрологический)– психоневрологические отделения ВПТГ, ВПНГ – пораженные ОВ нервно_паралитического действия и психотомиметиками типа BZ с тяжелыми расстройствами психики;
• в кожно_венерологические госпитали – пораженные ОВ кожно_нарывного действия с преобладанием распространенных эритематозных (эритематозно_булезных) дерматитов;
• в хирургические госпитали для обожженных – пораженных ипритом с распространенными булезно_некротическими дерматитами;
• в хирургические госпитали для раненых в голову – пораженные ипритом с тяжелыми повреждениями глаз.
Для лечения в команде выздоравливающих ОМедБ остаются легкопораженные ФОВ (миотическая и диспноэтическая формы, ОВ кожно_нарывного действия (ингаляционное поражение с преобладанием явлений ринофаринголорингита), а также тяжелопораженные ОВ раздражающего действия.
В группу подлежащих возвращению в свои части – военнослужащие с неподтвержденным диагнозом интоксикации ОВ и лица, пораженные ОВ в легкой степени, если после оказания медицинской помощи симптомы интоксикации были устранены.
3.3. Особенности эвакуации пораженных ОВ.
Эвакуация пораженных ОВ характеризуется следующими особенностями:
• необходимостью быстрейшего удаления пораженных за пределы очага, в целях прекращения дальнейшего поступления ОВ в организм;
• обеспечением в наиболее короткий срок доставки пораженных на этапы медицинской эвакуации, для современного оказания им первой врачебной и квалифицированной медицинской помощи;
• выделением сил и средств для оказания медицинской помощи пораженным и постоянного наблюдения за их состоянием в период транспортировки.
До проведения полной санитарной обработки пораженные ОВ должны эвакуироваться, как правило, в средствах защиты.
Эвакуации тяжелопораженных вне зоны заражения ОВ без противогазов может быть разрешена при соблюдении максимального режима проветривания транспортных средств и предшествовавшей обработке обмундирования, обуви, снаряжения и средств защиты дегазирующими (десорбирующими) рецептурами.
Заключение
Знание личным составом военно_медицинской службы поражающего действия табельных ОВ вероятного противника, умение своевременно оказать медицинскую помощь пораженным в очаге и на этапах медицинской эвакуации, а также быстро и четко организовать медицинскую сортировку и эвакуацию пораженных в лечебные учреждения – являются важнейшими условиями сохранения и быстрейшего восстановления боеспособности личного состава, подвергшегося воздействию химического оружия.
Занятие 3:
«Отравляющие вещества нервно_паралитического действия и технические химические вещества, влияющие на генерацию, проведение и передачу нервного импульса»
Введение.
Фосфороорганические отравляющие вещества (ФОВ) по клинической классификации являются ОВ нервно_паралитического действия. Чрезвычайно высокая токсичность и особенности физико_химических свойств, позволяющие быстро создавать обширные очаги химического заражения, делают ФОВ наиболее опасными из всех известных ОВ. К ФОВ относятся: зарин, зоман, ви_газы.
К ядам нервно_паралитического действия могут быть отнесены и фосфороорганические инсектициды (ФОИ). При интоксикациях ФОВ и ФОИ имеется много общего в развитии патологического процесса. Наиболее распространенными среди ФОИ являются хлорофос, дихлофос, метафос, карбофос и др. Они широко используются для дезинсекции в сельском хозяйстве, быту.
Кроме того, нервно_паралитическим действием обладают фосфороорганические лекарственные средства (ФОЛС): прозерин, армин, фосфакол, пирофос, нибуфин. Передозировка этих препаратов приводит к острым интоксикациям различной степени тяжести, клинически схожим с поражениями ФОВ.
ФОВ, ФОИ и ФОЛС названы общим термином фосфороорганические соединения (ФОС).
Мы уже говорили в предыдущей лекции об этапах развития химического оружия, в том числе получения и производства ФОВ. Однако необходимо отметить, что история развития ФОС связана с именем академика Арбузова А.Е., который открыл в 1905 году способ получения амилфосфиновых кислот, что способствовало прогрессу в химии ФОС. Первые сообщения о токсичности ФОС относятся к 1932 году (Ланге, Крюгер). Было установлено, что ФОС вызывают удушье, нарушение сознания, зрения. Исследования ФОС в Германии накануне и в годы II мировой войны связаны с именем профессора Шрадера. Среди различных структурных аналогов ацетилхолина были найдены в 50_х годах ви_газы (США_Ньюмен, Гош, Тамеллин). И, наконец, 80_е годы ХХ века в США «знаменовались» созданием бинарных боеприпасов ФОВ – зарина и ви_газов.
ФОВ в армиях НАТО рассматриваются как наиболее смертоносные средства ведения химической войны, так как они обладают высокой токсичностью при любых способах попадания в организм и вызывают многосторонние симптомы поражения организма.
Общая характеристика очагов ФОВ и ТХВ, влияющих на генерацию, проведение и передачу нервного импульса.
Отравляющие вещества нервно_паралитического действия являются эфирами призводными кислот пятивалентного фосфора, в связи с чем они называются фосфорорганическими ОВ (ФОВ). Основными представителями ФОВ являются: зарин, зоман, V_газы (вещества типа V).
ФОВ наиболее ядовитые среди известных синтетических соединений и значительно превосходят по токсичности остальные БОВ, входящие в арсенал химического оружия.
Зарин – изопропловый эфир метилфторфосфоновой кислоты представляет собой бесцветную желтую жидкость со слабым фруктовым запахом, кипит при температуре 147,3°С. Максимальная концентрация паров в воздухе при 20°С составляет 12000 мг/м³, что способствует его достаточно хорошему испарению. Стойкость зарина в районе применения при температуре 20°С и скорости ветра 2 м/с будет равна 4_6 часов. В зимних условиях стойкость возрастает до 1_2 суток. Плотность паров по воздуху – 4,8.
Зарин хорошо растворим в органических растворителях, быстро впитывается в пористые и окрашенные поверхности. Лучше растворим в жирах, чем в воде. Однако в воде при 20°С он растворяется 100%. Отсюда следует вывод, что зарин может проникать в организм всеми путями, в том числе и через неповрежденную кожу.
В воде, 50% зарина, при рН 7,6 гидролизуется в течение 300 минут. Значительно гидролиз ускоряется щелочами. Хлорсодержащие растворы зарин практически не деназируют.
Табельными средствами доставки зарина являются авиабомбы, кассеты, снаряды, ракеты. Например 4 самолета ИБА создают район применения зарина площадью 240 Га. В последние годы отмечено применение зарина с диверсионной целью (Япония, Россия).
Средняя смертельная доза при действии зарина ингаляционно составляет 100 мг∙мин/м³, при действии через кожу смертельная доза достигает 1500 мг на человека.
Потери при применении зарина могут колебаться в широких пределах – от 6% до 40%. При этом на безвозвратные потери приходится до 30% от всех пострадавших, на санитарные потри – остальные 70%. При достижении противником тактической внезапности на БП приходится 70%, СП – 30 %. Санитарные потери в свою очередь подразделяются на поражения легкой степени – 30%, средней степени –10%, тяжелой и крайне тяжелой степени – 60%.
Очаг поражения зарином как при ингаляционном, так и при перкутанном воздействии являются стойким, быстрого действия. Ингаляционные поражения будут ведущими.
Зоман – пинаколиновый эфир метилфторфосфоновой кислоты – прозрачная жидкость со слабым камфорным запахом. Кипит при температуре 190°С. Плотность паров по воздуху 6,3. Зоман хорошо растворим в органических растворителях и жирах. В воде растворим плохо (менее 1%). Легко впитывается в пористые материалы, резиновые изделия. Гидролиз с водой протекает медленно. Щелочи и аммиак разрушает зоман быстро, используются для его дегазации.
Зоман по своей токсичности превосходит зарин в 2_3 раза. Относится к классу резервных ОВ, пригоден для оборонительных боевых действий.
Структура СП идентична зарину. Очаг поражения зомана как при ингаляционном воздействии, так и при действии через кожу – стойкий, быстрого действия.
Отравляющие вещества группы V (V_газы).
Наиболее известные из них – метилфторфосфорилхолин и метилэтоксифосфорилтиохолин. Эти вещества являются производными холина и тиохолина, ввиду чего они получили общее название фосфорилхолинов.
ОВ группы V – являются слаболетучими жидкостями или кристаллическими веществами без запаха, с температурой кипения 300°С. Летучесть при 20°С – 3_18 мг/м³.
Из_за слабой испараряемости смертельная ингаляционная доза (0,01 мг/кг) VХ проникает в организм в течение 3 минут и более. Поэтому количество лиц со смертельными ингаляционными поражениями в очаге VХ после выпадения аэрозоля будет сравнительно невелико. В связи со своей хорошей растворимостью в липидах VХ хорошо проникает через кожные покровы, достаточно капли ОВ с массой 2_3 мг, чтобы вызвать тяжелое поражение. Смертельная доза VХ при попадании через кожу человека – 6 мг.
Стойкость VХ при 20°С и средних метеоусловиях равна 5 суткам, зимой стойкость составляет 3_6 недель.
Эти соединения устойчивы к гидролизу, и даже в щелочной среде гидролиз протекает медленно (в 80 раз медленнее чем у зарина). Для дегазации веществ типа VХ используют сильные окислители.
Потери при применении VХ по батальону в наступлении могут составить от 35% до 80%. Структура потерь аналогична потерям при поражении зарином.
Очаг поражения VХ при ингаляционном воздействии (аэрозоль, пары) – стойкий быстрого действия, при действии через кожу – стойкий, замедленного действия (в связи с большой массой молекулы и в результате этого ее замедленным проникновением через кожный барьер).
Большинство ТХВ из группы ФОИ обладает высокой летучестью, тяжелее воды (плотность от 1,1 до 1,7), хорошо растворимы в органических растворителях и плохо растворимы в воде. Такие ФОИ как хлорофос и метилацетофос растворяются в воде хорошо. Высокий коэффициент распределения ФОИ между маслом и водой обусловливает их свободное проникновение через неповрежденную кожу, различные биологические мембраны, гематоэнцефалический барьер.
Большинство ТХВ из группы ФОИ быстро гидролизуются в воде, особенно при прибавлении щелочей и действии высокой температуры. Однако в слабокислой среде растительных и животных тканях некоторые ФОИ сохраняются до нескольких месяцев. А токсичность такого вещества как метилмеркаптофос после суточного пребывания в воде увеличивается в 30 раз.
По степени токсичности все ФОИ могут быть подразделены на 4 группы:
1. Сильнодействующие ТХВ (LD50 менее 50 мг/кг): тиофос, меркаптофос, метилэтилтиофос, октаметил;
2. Высокотоксичные ТХВ (LD50 50_200 мг/кг): метилмеркаптофос, фосфамид, ДДВФ, базудин, антио, цидеал, фталофос, бензофосфат);
3. ТХВ средней степени токсичности(LD50 200_1000 мг/кг): хлорофос, метилнитрофос, карбофос, трихлорметафос_3, сайфос;
4. ТХВ малой токсичности (LD50 более1000 мг/кг): гардона (винилфосфат), бромофос, абат, цианокс, валексон, демуфос.
Несмотря на то, что токсичность некоторых ФОИ недостаточно высока, она может значительно усиливаться в присутствии кислорода. Поэтому, при отравлении такими ТХВ как карбофос, трихлорметафос_3, тролен, метафос, метилнитрофос, метилэтилтиофос в токсикогенной фазе отравления (при наличии яда в крови) назначение вдыхания кислорода и проведение сеансов ГБО не рекомендуется (Е.А. Лужников, 1984).
Очаги поражения ФОИ стойкие быстрого действия при ингаляционном воздействии яда и стойкие замедленного действия при поражении через кожу.
Механизм возникновения и развития поражений ФОВ и ТХВ, влияющих на генерацию, проведение и передачу нервного импульса.
Основным патогенетическим фактором действия ФОВ является угнетение холинэстеразы, ведущее к перевоздуждению холинэргических структур организма. Однако, в профилактике и лечении мы учитываем и другие механизмы интоксикации, в частности, способность ФОВ непосредственно действовать на холинорецепторы (прямое действие ФОВ), повышать чувствительность холинорецепторов к ацетилхолину (сенсибилизирующее действие), а также ряд холинергических механизмов.
Поскольку ФОВ воздействуют на передачу импульса в холинэргических структурах, поэтому они могут быть отнесены к синаптическим или медиаторным ядам. В связи с чем, для понимания действия ФОС на организм необходимо знать современные предствления о строении и функции синапсов и о роли ацетилхолина в процессе синаптической передачи нервных импульсов.
Механизм передачи нервных импульсов в синапсе.
Известно, что структуры в которых осуществляется функциональный контакт между двумя нервными клетками, называются синапсами. Синапс состоит из двух мембран (пресинаптической и постсинаптической). Между мембранами синаптическая щель.
В нервные окончания поступает холин, который с помощью фермента холинацетилазы соединяется с уксусной кислотой и образуется ацетилхолин. Синтезированный ацетилхолин накапливается в синаптических пузырьках. Нервный импульс, приходящий в окончание нервного волокна, способствует высвобождению ацетилхолина из везикул и выходу в синаптическую щель В синаптической щели выделившийся ацетилхолин взаимодействует с рецепторными структурами постсинаптической мембраны. Вследствие этого увеличивается проницаемость ее для ионов Na и К, происходит деление их, что приводит к изменению разности потенциалов между внутренней и наружной поверхностями мембраны – т.е. происходит деполяризация. Это порождает появление нервного импульса и возбуждение инервируемой клетки. Восстановление нарушенного соотношения концентраций ионов по обе стороны достигается с помощью «натрий_калиевого насоса» – наступает реполяризация.
Прекращение действия ацетилхолина на постсинаптическую мембрану происходит при помощи фермента холинэстеразы. Ацетилхолин содержит две группы, куда входят реакционноспособные атомы: катионную и сложноэфирную.
Соответственно реакционным группам ацетилхолина в активных центрах холинэстеразы также выделяют два центра: анионный и эстеразный.
Взаимодействие ацетилхолина (АХ) с холинэстеразой (ХЭ) начинается с сорбции катионной головки ацетилхолина на анионном центре холинэстеразы, что приводит к фиксации АХ на определенном расстоянии от эстеразного пункта. При взаимодействии сложноэфирной части АХ с эстеразным центром ХЭ происходит разрыв эфирной связи АХ и гидроксила серина ХЭ, в результате чего образуется ацетилированный фермент и холин, сорбированный на анионном участке ХЭ. В последующем он десорбируется, образуя чистый холин. Также происходит деацетилирование ХЭ и она восстанавливается.
Таким образом передается импульс в холинэргическом синапсе, при этом ведущее значение приобретает медиаторный обмен – обмен АХ и ХЭ.
I. Холинергические механизмы действия ФОС.
1) Подавление активности ХЭ.
В молекуле ФОВ присутствует фосфорильная группировка (Р=О), которая напоминает карбонильную группу АХ. Принципиальное различие в действии ФОС и ацетилхолина состоит в том, что обратная реакция – дефосфорилирование – протекает исключительно медленно. В результате происходит так называемое необратимое ингибирование ХЭ.
Длительность действия ацетилхолинэстеразных веществ опредляется скоростью восстановления активности ХЭ, скоростью распада комплекса ФОВ – холинэстераза. Постепенная утрата фермент_ингибиторным комплексом способности к диссоциации определяется как «старение» ХЭ. Время полного старения фосфорилированной ХЭ колеблется от минут до нескольких суток и зависит от строения фосфорильного остатка на ферменте и свойств ХЭ.
В основе механизма «старения» ХЭ лежит постепенное изменение конформации белковой структуры фосфорилированной ХЭ, сопровождающейся деалкилированием остатка ФОС на ферменте.
Фосфорилирование протекает в два этапа.
I этап – обратного взаимодействия, когда с помощью оксимов (реактиваторов ХЭ) можно разорвать связь ФОС и ХЭ.
II этап – необратимого взаимодействия, когда ни химическими, ни физическими способами разорвать ковалентную связь невозможно. Наступает «старение» ХЭ.
Заметим, что различные ФОС по времени обладают различным сроком развития необратимого этапа. Так у вещества зоман этот период составляет 10 минут, у зарина – 3_4 часа, VХ – фосфорилтиохолинон до 24 часов, у фторфосфорилхолина необратимый этап развивается в считанные секунды.
В результате необратимой фазы происходит полный выход фермента из строя на 3_4 месяца. Для восстановления исходного уровня ХЭ требуется 100_120 суток (примерно 1% в сутки). В первую очередь восстанавливается уровень ХЭ в ЦНС и значительно позже на периферии.
Вследствие ингибирования ХЭ происходит накопление АХ и перевозбуждение холинергических структур с последующим параличом.
Действие ФОС на холинорецепторы.
Структурное сходство ФОС с АХ позволяет вступить ФОС во взаимодействие не только с ХЭ, но и с холинэргическими рецепторами (ХР). В зависимости от дозы ФОВ и кратности поступления яда в организм прямое действие на ХР проявляется как холиномиметическое, холиносенсибилизирующее, холинопотенциирующее (облегчающее), холиноблокирующее.
Прямое холиномиметическое действие ФОС на холинорецепторы.
Этот механизм менее чувствителен, чем первый и он включается тогда, когда имеет место тяжелая форма поражения. При проникновении в организм дозы ФОС равной LD70 – LD80.
Действия на холинорецептор подобно АЦХ (холиномиметически) ФОС утяжеляет картину интоксикации, т.к. ФОС и АЦХ действуют в одном направлении.
Действие настоящего механизма заклюяается в том, что общая структурная формула ФОС имеет значительное сходство с формулой АЦХ. Благодаря сходству ФОС с АЦХ и происходит его взаимодействие с холинорецептором, который обладает структурой зеркальной по строению структуре фермента холинэстеразы.
В отличие от взаимодействия ФОС с ХЭ, их взаимодействие с холинорецептором протекает в один этап, расщепление эфира, а в вслед за ним феномен «старения» не развивается. При этом блокаду холинорецептора, вызванную таким образом, можно снять при помощи реактиваторов ХЭ и восстановить проходимость в рецепторе в течение первых – вторых суток.
Холинсенсибилизирующее действие.
При проникновении ФОС в организм происходит повышение чувствительности холинорецепторов к ФОС, АЦХ и другим холиномиметикам, что значительно утяжеляет клинику отравления.
Сенсибилизирующее действие ФОС как правило обратимо и прекращается после разрушения ФОС, что достигается с помощью реактиваторов ХЭ.
Облегчающее (холинпотенцирующее) действие ФОС.
В пресинаптических окончаниях имеется около 300 тысяч везикул содержащих свободный и связанный АЦХ. В норме, даже при сильных импульсах раскрывается только несколько сотен везикул и АЦХ поступает в синаптическую щель.
При контакте организма с ФОС происходит усиленное высвобождение АЦХ из синаптических пузырьков, раскрываются тысячи везикул, облегчается проникновение АЦХ через пресинаптическую мембрану, что приводит к значительному повышению концентрации этого медиатора в синаптической щели и приводит к перевозбуждению холинергических структур.
Кроме облегчения высвобождения АЦХ из симпатических везикул, потенцируется его выработка. В результате физиологическое вещество АЦХ скапливается в организме в нефизиологических концентрациях и вызывает поражение организма.
Холиноблокирующее действие ФОС.
Поступая в организм в сверхвысоких дозах (более LD100) ФОС вызывают резкое перераздражение постсинаптических мембран и по типу парабиоза Введенского развивается их блок, при этом молекула ФОС фиксируется на постсинаптической мембране. Раннее применение таких антидотов само– и взаимопомощи как будаксим и пеликсим может восстановить проводимость потенциалов в рецепторах.
Установлено, что холинорецепторы проявляют неодинаковую чувствительность к никотину и мускарину (С.В. Аничков, 1952), поэтому они разделены на М– и Н_холинореактивные структуры (МХР и НХР).
Возбуждение переферических НХР приводит к развитию никотиноподобного синдрома поражения ФОВ: повышается АД, тахикардия, возникает фибрилляция скелетной мускулатуры, в том числе и дыхательных мышц, развивается характерная мышечная слабость.
Возбуждение МХР приводит к развитию мускариноподобного синдрома поражения ФОВ: миоз, миопия, понижение внутриглазного давления, бронхоспазм, приводящий к экспираторной одышке, бронхорея, вызывающая обструкцию дыхательных путей; брадикардия, гипотония, нарушение ритма, гиперсекреция желез внутренней секреции – гиперсаливация и др.; спазм тонкого кишечника, мускулатуры матки, мочевого пузыря.
Таким образом, под воздействием ФОС будут нарушаться те органы и системы, где в передаче нервного импульса принимает участие медиатор – ацетилхолин и где имеются холинреактивные структуры_рецепторы. К ним относится: центральная нервная система, переферическая нервная система, за исключением постганглионарных волокон симпатической нервной системы. Среди структуры периферической нервной системы к холинергическим относятся: соматические нервы, все вегетативные парасимпатические волокна, преганглионарные симпатические волокна, постганглионарные симпатические волокна, инервирующие потовые железы.
К холинреактивным системам относятся МХРС – все мышцы глаза (круговая, циллиарная), гладкая мускулатура бронхов, кишечника, мочевого пузыря, матки, железы внутренней секреции; сердце и сосуды; нейроны ЦНС, НХРС – задняя доля гипофиза, скелетные мышцы, мозговой слой надпочечника, мышцы глазного яблока, нейроны ЦНС, клетки ганглиев симпатических нервов.
II. Нехолинергические механизмы действия ФОС
При действии ФОС на организм кроме первых пяти основных механизмов выделяют механизмы вызывающие поражение ряда других биологических мишеней.
Эти поражения преимущественно вторичные:
• прямое кардиотоксическое действие (с целью коррекции применяют препараты нормализующие метаболизм в миокарде, в т.ч. калий в больших дозах);
• влияние на иммунные системы, путем поражения Т_хелперов лимфоцитов (корректоры – им