Имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»
Институт естественных наук
Кафедра физиологии человека и животных
Нейротрофическая сигнализация в психических расстройствах
Студент 1 курса
Демин К.А.
Екатеринбург
В работе рассматриваются два психических расстройства – депрессивное и биполярное (маниакально-депрессивное). Биполярное расстройство характеризуется чередованием депрессивных и маниакальных стадий (обычно разделяются стадией отсутствия симптомов).
Депрессивные симптомы:
· Угнетенное сознание
· Значительно сниженная тяга к жизни и удовольствиям
· Изменения во сне, аппетите, ощущении жизненной силы
· Психомоторные изменения
· Ощущение чувства бесполезности или вины
· Плохая концентрация или нерешительность
· Навязчивые мысли о смерти и суициде
Маниакальные симптомы:
· Эйфория или раздражительность
· Сниженная потребность во сне
· Увеличение активности
· Повышенная разговорчивость, вплоть до скачки идей (лат. fuga idearum)
· Нарушение способности принимать решения
· Отвлечение
· Активность в той сфере, которая может иметь неприятные для пациента последствия (азартные игры, экстрим)
Обе болезни характеризуются высокой дизадаптацией и риском суицида.
Фармацевтические препараты, используемые для борьбы с данными заболеваниями, делятся на 2 класса: антидепрессанты и нормотимики. Действие антидепрессантов заключается в увеличении внутрисинаптического количества серотонина, норэпинефрина и дофамина. Трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата(СИОЗ) серотонина ингибируют обратный захват данных веществ. Ингибиторы моноамин оксидазы(ИМО) препятствуют разрушению ею обратно захваченных моноаминов. В лечении биполярных расстройств, стараются не использовать антидепрессанты, т.к. их прием может спровоцировать переход к маниакальной стадии. Широка практика применения иона Li. Также, в качестве нормотимиков могут быть использованы некоторые антиконвульсанты – вальпориевая кислота, карбамазепин, ламотригин, габапентин.
Наиболее изучаемыми последние 40 лет были моноаминовые нейротрансмитерные системы, в которых антидепрессанты проявляют свои основные биохимические свойства, регулируя концентрации серотонина в синаптической щели. Однако, в последнее время интерес ученых пал на внутриклеточные сигнальные пути, т.к. специфика процесса лечения антидепрессантами не объяснима только изменениями концентраций веществ. Например – положительный эффект появляется только через 7-10 дней, а достигает максимальной эффективности только спустя 6 недель. Это может означать, что антидепрессанты также запускают процессы сложных превращений, участвующих в нейронной пластичности и выживании клеток.
Gs/CAMP генерирующий путь
Различные исследования отмечают следующие отличия работы данных систем у пациентов с биполярным расстройством:
1. Имеют увеличенный уровень G-белка (альфа-субъединицы)
2. Увеличен уровень аденилатциклазы
3. Увеличен уровень связанных с G белком молекул ГТФ
4. Увеличена чувствительность цАМФ генерирующей системы
5. Увеличена цАМФ-зависимая фосфориляция белка Rap1
Интересно, что у пациентов с депрессией наблюдается прямо противоположная картина.
Эти факты отлично согласуются с терапевтическими эффектами – лечение Li показывает снижение концентраций данных веществ и их стабилизацию, лечение антидепрессантами повышает их уровни.
Сигнальный путь протеинкиназы C
Предполагалось, что терапевтический эффект литии основан его ингибировании инозитол-1-фосфатазы, однако, как показали опыты – значительное ингибирование фосфатазы наблюдается раньше, чем наступает ощутимый терапевтический эффект. На данный момент предполагается, что снижение мио-инозитола запускает каскад реакций в пути протеинкиназы С, которые приводят - либо к снижению ее эффективности, либо концентрации, либо связаны с локализацией киназы в клетке.
Нейротрофные сигнальные каскады
Нефротрофины – семество регуляторнных факторов, которые управляют дифференциацией, выживанием нейронов, синаптической передачей и пластичностью. Семейство включает в себя – фактор роста нервов(NGF), нейротрофический фактор мозга(BDNF), нейротрофины 3-6 и др. Все они активируют тирозин-киназные рецепторы, принадлежащией к семейству Trk(TrkA-C, пан-нейротрофный рецептор, p75). Текущие исследования поддерживают модель, по которой нейротрофины секретируются в дендрите и воздействуют на пресинаптические терминали, вызывая модификации.
Стимуляция Trk рецепторов активирует сразу несколько сигнальных путей, вовлеченных в процессы выживания и генной регуляции клетки: MAPK, PI3K-AKT и PLC-гамма.
Активация Trk рецептора позволяет ему связываться с белками, содержащими SH2 и SH3 домены.
Фосфориляция Shc вызывает присоединение к мембране комплекса Grb-2 и SOS, который активирует Ras. Ras активирует MAPK и PI3K пути, которые активируют CREB и другие факторы транскрипции, например Bcl-2, участвующего в процессе апоптоза.
Также активация Trk рецептора может привести к активации фосфоинозитидного пути, активация которого приведет к увеличению Ca и последующему запуску контролируемых им реакций.
Текущие исследования говорят о том, что антидепрессанты и нормотимики активно воздействуют на данные пути. Прослеживается связь между приемом антидепрессантов и CREB, а Li существенно увеличивает уровень bcl-2.