Соседство Казанского ханства,создавало почти постоянную угрозу русским владениям. Предыдущие попытки смирить казанских ханов не имели успеха, несмотря на то, что в Казани было немало сторонников московской ориентации; Нападениям подвергались Муромский, Костромской, Вологодский и другие уезды. В Москве знали, что в Казани находились в плену десятки тысяч русских людей. Сорвались усилия мирным путем присоединить Правобережье Волги («Горную сторону»). Население (чуваши, мордва и др.) отказалось подчиняться Казани и изъявило желание войти в число подданных России. Именно поэтому данное направление стало первоочередным во внешней политике Ивана Грозного. В 1550 г. Иван IV собрал большое войско, в которое вошли новые стрелецкие полки, и начал поход против Казани. Перед выступлением царь посетил Владимир и помолился у гробницы Александра Невского. Обращение к образу защитника земли Русской ободрило воинов. Известие о походе царя под Казань подтолкнуло крымского хана к нанесению упреждающего удара. Крымская конница направилась к Туле. Ханское войско включало янычар (гвардия султана). Однако предусмотрительно выдвинутые навстречу противнику русские полки заставили крымчаков отступить. В 1551 г. при впадении р. Свияги в Волгу за короткое время был поставлен укрепленный городок — Свияжск, ставший опорной базой русской армии. Подступив к Казани, царь предложил осажденным сложить оружие и сдать город. Последовал отказ. Сильные оборонительные сооружения Казани, водные преграды и болотистые места на подступах к городу давали защитникам надежду на удачную оборону. Русское войско было хорошо оснащено артиллерией, для осады использовались передвижные осадные башни с пушками («гуляй-городища»). Пехота имела защитные приспособления — туры (большие корзины на колесах, набитые землей). Кроме того, русские прибегали к подкопам крепостных стен Казани. Таким способом был взорван тайник для водоснабжения крепости. Под руководством дьяка И. Выродкова осаждающие подвели подкоп под стены Казанского кремля. Оглушительный взрыв разрушил часть стены. В пролом ринулись русские ратники. 2 октября 1552 г. после упорного штурма город был взят. Освободив множество русских пленников, осаждающие, исполняя царский приказ, не щадили вооруженных казанцев. Современники обратили внимание, что Казань пала почти в день праздника Покрова Богородицы, что запечатлелось в памяти последующих поколений. Но военные действия в крае продолжались до 1557 г., казанские мурзы не хотели сдавать своих позиций.
Падение Казанского ханства произвело сильное впечатление на другие государства и народы. Не полагаясь только на силу, Иван IV разослал подданным бывшего Казанского ханства грамоты, адресованные «черным людям» (т. е. народу), с призывом переходить под власть России. Грамоты обещали сохранение занимаемых ими земель, защиту от посягательств, нерушимость существующих верований и порядков. Подати в царскую казну не должны превышать уровня платежей казанским ханам. Башкиры на своих племенных собраниях решили добровольно вступить в русское подданство. В центре Башкирии был построен город Уфа. Вполне возможно, что и в Удмуртии имело место нечто сходное. С просьбой о принятии в русское подданство обратились к царю правители Ногайской орды.
Почти без сопротивления в 1556 г.под власть Ивана IV перешло Астраханское ханство.Теперь весь волжский речной путь оказался в пределах России. Расширились возможности для всесторонних отношений с народами Кавказа и Средней Азии. В Москве появились послы из Кабарды с просьбой о принятии в русское подданство, на что было дано согласие. В конце XVI в. стремление стать подданными России выразили правители Имеретии (Восточной Грузии). Тогда в титуле русских государей появились новые элементы, в том числе упоминание горских князей и Иверской земли.
Не без влияния успехов России в борьбе с государствами — наследниками Орды правитель Сибирского ханстваЕдигер в 1555 г. отправил к Ивану IV посольство. Вместе с поздравлениями по поводу завоевания Казани посланцы Едигера передали просьбу своего повелителя о принятии в русское подданство. Ответ был положительным. В следующем году из Сибири в царскую казну поступил небольшой ясак — дань мехами в качестве признания подчинения Сибири скипетру московского царя. Титул Ивана ГУ пополняется словами: «И всея Сибирские земли повелитель». Установились мирные вассальные отношения Сибирского ханства с Россией.
Через несколько лет Едигера убил Кучум, захвативший власть в Сибирском ханстве. На первых порах новый правитель продолжал платить ясак и не отказывался от подчинения Москве. Но затем изменил свою позицию и стал нападать на русские пределы. Он вступил в связь с враждебным России Крымским ханством, что также подталкивало его на конфронтацию с Москвой.
К тому времени на Урале (его называли тогда Пермью Великой) появились русские города Чердынь, Соликамск и села. В этих краях по царским жалованным грамотам получили огромные владения богатые купцы Строгановы. Они построили новые городки и селения, начали добывать соль. Торговлю с жителями Сибири они вели и раньше, приобретая у них ценные меха. Строгановы имели намерение еще больше расширить свои владения, рассчитывая выйти на земли Сибири. Им удалось добиться у правительства Ивана IV права содержать наемных воинов для обороны от возможных нападений (фактически вотчинное войско). Воинами на окраинах обычно были казаки и вольные «гулящие» люди. Один из таких отрядов под водительством атамана Ермака Тимофеевича был приглашен на службу к Строгановым в их уральские вотчины. По другим сведениям казаки пошли в Сибирь, спасаясь от царской опалы, и Строгановы сплавили за Урал эту беспокойную ватагу, снабдив всем необходимым. 1 сентября 1581 г. Ермак с дружиной отправился из строгановских владений. Поход оказался удачным. Казаки подступили к столице Кучума Искеру (Кашлык, Сибирь) и штурмом овладели городом. Последующие военные действия привели к новым поражениям кучумова воинства. Казаки совершали походы, приводили к присяге местные народы. Ермак понимал, что силами его небольшой дружины удержать Сибирь не удастся. Он отправил в Москву посольство с известием о взятии «Сибирского царства» и собранным ясаком, что означало признание местным нерусским населением подданства России. Подкреплением этого акта служила составленная от имени сибирских ясачных людей присяжная запись. Царь Иван был обрадован такими вестями, тем более, что долгая Ливонская война обернулась для России неудачами. Отправленное в Сибирь подкрепление не помогло Ермаку. Прибывшие ратные люди пришли без продовольствия, а казаки и сами голодали. Суровая зима усугубила тяжелое положение. Трагическим был и конец славного атамана. Он погиб во время ночного боя, когда на утомленных походом спящих казаков напали воины Кучума. Но Сибирское ханство в результате действий казаков Ермака получило такой удар, от которого уже не смогло оправиться, Новые отряды русских служилых людей двинулись за Урал и довершили дело Ермака. Построили русские города Тюмень (1586), Тобольск (1587) и др. России был открыт путь в сибирские просторы.