Иммунитет В иммунологии термин «иммунитет» применяют в трёх значениях.

Организм человека имеет множество механизмов защиты от различных воздействий, в том числе и в первую очередь от возбудителей инфекционных болезней — вирусов, бактерий, грибов, простейших и гельминтов. Защиту реализуют 2 системы: неспецифическая (сопротивляемость организма) и специфическая (иммунная система).

Линии защиты. Сопротивляемость организма складывается из 2 линий защиты. Поверхностные анатомические барьеры (эпителий кожи и слизистых оболочек), находящиеся на границе внутренней и внешней среды, — перваялиниянеспецифическойзащиты. Физико-химические и биологические свойства эпителия, а также выделяемые на поверхность эпителия секреторные вещества и клетки не позволяют патогенам попасть во внутреннюю среду организма. Если же патоген преодолевает этот поверхностный барьер и оказывается во внутренней среде организма, его встречает комплекс клеточных и гуморальных неспецифических факторов, это втораялиниянеспецифическойзащиты, к которой относятся фагоцитирующие клетки, комплемент, интерфероны, кинины и некоторые другие вещества, а также естественные АТ (Аг-независимые) и естественные киллеры. В совокупности обе линии защиты составляют врождённые, естественно присущие организму, т.е. конституциональные факторы.

Эпителий кожи и слизистых оболочек эффективно защищает организм человека от различных патологических воздействий. К факторам, определяющим защитную функцию эпителия, относятся целостность и толщина пласта эпителия, постоянная и быстрая его регенерация, характер его проницаемости, наличие специализированных структур на поверхности эпителия, секреция различных веществ, присутствие в эпителии клеток, выполняющих защитную функцию.

Целостность эпителия. Неповреждённый эпителий для патогенов, как правило, не проницаем. Необходимое условие проникновения многих патогенов во внутреннюю среду — нарушение целостности эпителия (например, микротравмы) или наличие на поверхности эпителиальных клеток рецепторов для прикрепления ряда патогенов.

Регенерация эпителия. Любой поверхностный (покровный) эпителий характеризуется быстрой и эффективной регенерацией из собственных стволовых клеток, что обеспечивает восстановление целостности пласта эпителия.

Толщина эпителия. Кожа с поверхности покрыта эпидермисом — толстым многослойным эпителием, что само по себе является барьером. Многослойный эпителий покрывает также изнутри ротовую полость, глотку, пищевод, мочевыводящие пути, влагалище, выводные протоки желёз с внешней секрецией.

Проницаемость эпителия. Эпидермис и другие многослойные эпителии не проницаемы как для полярных, так и для неполярных веществ (см. подробнее в главе 2). Проницаемость однослойных эпителиев ЖКТ, дыхательных путей, респираторного отдела лёгких, маточных труб, матки определяется как характером их строения (см. главу 2), так и выполняемыми функциями (см. соответствующие главы).

Характер поверхности эпителия. Эпидермис покрыт с поверхности сплошным слоем ороговевших кератиноцитов, это слой полностью блокирует проникновение как клеток, так и полярных и неполярных веществ. В то же время на поверхности однослойных эпителиев слизистых оболочек всегда находится слизь, предупреждающая повреждение пласта эпителия и фиксирующая посторонние частицы. Во многих слизистых оболочках на поверхности части клеток имеются мерцательные реснички, обеспечивающие перемещение слизи (см., например, «мукоцилиарный транспорт» в главе 25). В нижних отделах воздухоносных путей и в респираторном отделе лёгкого слизи нет, но поверхность эпителия покрыта слоем сурфактанта — поверхностно-активного вещества, способного фиксировать и уничтожать грамположительные бактерии.

Секреты. На поверхность эпидермиса поступают секреты сальных желез, усиливающих непроницаемость слоя ороговевших кератиноцитов, а на поверхность эпителия слизистых оболочек — бактерицидные и бактериостатические вещества (например, лизоцим, миелопероксидаза, лактоферрин) и молекулы секреторного IgA. В некоторых органах секретируются органические (молочная, кожа) и неорганические (соляная, желудок) кислоты или бикарбонат (двенадцатиперстная кишка), существенно изменяющие pH, что критично для многих микроорганизмов.

Клетки иммунной системы в эпителии. В эпидермисе 3% всех клеток — происходящие из костного мозга антигенпредставляющие клетки Лангерханса, относящиеся к системе мононуклеарных фагоцитов. На поверхности альвеол лёгкого всегда мигрируют альвеолярные макрофаги. Между эпителиальными клетками слизистой оболочки ЖКТ и воздухоносных путей присутствуют лимфоциты, выполняющие иммунную защитную функцию.

Фагоцитоз — процесс поглощения фагоцитами микроорганизмов, других клеток, фрагментов некротизированной ткани и чужеродных частиц. Если поглощение микроорганизмов заканчивается их внутриклеточным перевариванием, то фагоцитоз рассматривают как завершённый. В противном случае процесс рассматривают как незавершённый фагоцитоз. Фагоциты выполняют не только защитные (поглощают и разрушают чужеродные агенты), но и дренажные функции (удаляют погибшие и деградировавшие структуры). К фагоцитам относятся микрофаги — клетки миелопоэтического ряда (полиморфноядерные лейкоциты) и макрофаги — клетки макрофагально–моноцитарной системы (моноциты, тканевые макрофаги, клетки Лангерханса эпидермиса, микроглия ЦНС, альвеолярные и перитонеальные макрофаги и др.). Механизмы активации микро- и макрофагов принципиально одинаковы. Активирующими стимулами для неспецифического (конституционального) фагоцитоза могут быть бактериальные продукты (например, липополисахариды, N‑формиловые пептиды и др.), компоненты комплемента (например, С3 и С5) и многие цитокины. Фагоцитоз состоит из четырёх последовательных стадий: хемотаксис, прикрепление к объекту, его поглощение и уничтожение (см. подробнее в главе 2).

Система комплемента — группа по меньшей мере 26 сывороточных белков (компонентов комплемента), опосредующих защитные реакции при участии гранулоцитов и макрофагов (табл. 29–1). Компоненты комплемента обозначают буквами латинского алфавита C, B и D с добавлением арабской цифры (номер компонента) и дополнительных строчных букв. Компоненты системы участвуют в реакциях свёртывания крови, вызывают лизис (разрушение) бактерий и инфицированных вирусами клеток. В норме компоненты системы находятся в неактивной форме. Активация комплемента приводит к поочередному (каскадному) появлению его активных компонентов в серии протеолитических реакций, стимулирующих защитные процессы (рис. 29–1). Основные функции компонентов комплемента в защитных реакциях — стимуляция фагоцитоза и нарушение целостности клеточных стенок микроорганизмов мембраноповреждающим комплексом (особенно у видов, устойчивых к фагоцитозу), а также индукция синтеза медиаторов воспалительного ответа (табл. 29–2). Активация компонентов комплемента может происходит по классическому и альтернативному путям.

Комплемент–зависимые защитные реакции — прямое разрушение (лизис) клеток и опсонизация бактерий. В первом случае происходит активация системы комплемента (рис. 29‑1) и, в частности, образование мембраноатакующего (повреждающего) комплекса. При этом АТ (IgM или IgG) реагирует с Аг на поверхности клетки, что и вызывает активацию системы комплемента и приводит в действие мембраноатакующий комплекс, который нарушает целостность мембраны. Во втором случае (рис. 29‑2) клетки фагоцитируются после фиксации АТ или компонента комплемента С3b на поверхности бактериальной клетки (опсонизация).

Классический путь. Активацию комплемента по классическому пути осуществляют комплексы «Аг–АТ». При активации происходит поочередное образование всех 9 компонентов (от С1 до С9). Компоненты классического пути обозначают латинской буквой «С» и арабскими цифрами (С1, С2...С9), для субкомпонентов комплемента и продуктов расщепления к соответствующему обозначению добавляют строчные латинские буквы (С1q, C3b и т.д.). Активированные компоненты выделяют чертой над литерой, инактивированные компоненты — буквой «i» (например, iC3b). Первоначально с комплексом Аг–АТ взаимодействует С1 (субкомпоненты C1q, C1r, C1s), затем к ним присоединяются «ранние» компоненты С4, С2 и С3. Они активируют компонент С5, прикрепляющийся к мембране клетки-мишени (бактерии, опухолевые или инфицированные вирусами клетки) и запускающий образование литического комплекса (С5b, С6, С7, С8 и С9). Иначе он называется мембраноповреждающий (мембраноатакующий) комплекс, так как его образование на мембране вызывает разрушение клетки.

Альтернативный путь. Активация комплемента по альтернативному пути происходит без участия АТ и задолго до их появления. Факторы альтернативногo пути имеют буквенное обозначение: P (пропердин), B и D (ферменты системы комплемента). Запуск альтернативного пути осуществляет активация компонента С3, взаимодействующего с факторами B и D. Затем через образование компонента С5 (но без участия С1, С2 и С4) альтернативный путь также завершается образованием на поверхности клеток-мишеней мембраноповреждающего комплекса. Альтернативный путь активируется микробными продуктами (эндотоксины бактерий, вирусы).

Естественные киллеры. Помимо фагоцитирующих клеток, важную роль в быстром реагировании организма на чужеродные агенты играют естественные киллеры (NK‑клетки). Эту популяцию составляют большие зернистые лимфоциты, элиминирующие опухолевые клетки, а также клетки, инфицированные вирусами и некоторыми бактериями и простейшими. NK‑клетки не имеют основных маркёров лимфоцитов (поэтому их также называют нулевые лимфоциты), но экспрессируют дифференцировочные CD2, CD56 и CD16 (рецептор Fc-фрагмента АТ) Аг. В отличие от цитотоксических лимфоцитов, способность NK-клеток к цитолизу связана с самостоятельным распознаванием «своё–чужое» на поверхности мишени. NK‑клетки уничтожают клетку-мишень после установления с ней прямого контакта при помощи специальных белков — перфоринов. Перфорины встраиваются в мембрану чужеродной или трансформированной клетки, образуя в ней «дыру», приводящую к необратимому и гибельному выравниванию ионного состава между цитоплазмой и внешней средой. Активность NK-клеток регулируют цитокины (g-ИФН и ИЛ2 усиливают их цитолитическую активность). Наряду с макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами, они также участвуют в антителозависимом клеточно-опосредованном цитолизе.

Естественные АТ («антигеннезависимые», «неспецифические» АТ) составляют до 7% общего количества Ig в сыворотке крови неиммунизированных людей. Их происхождение связывают с ответом иммунной системы на Аг нормальной микрофлоры. В эту же группу входят АТ, длительно циркулирующие после выздоровления от инфекционного заболевания. Часть пула подобных АТ синтезируется параллельно с образованием специфических АТ. Эти АТ низкоспецифичны, но способны перекрёстно реагировать с широким спектром Аг. Естественные АТ вызывают агглютинацию микробов, их разрушение (в присутствии комплемента), нейтрализуют вирусы и токсины, а также стимулируют фагоцитарные реакции (через опсонизацию возбудителей).

Интерфероны. Система интерферона (ИФН) — важнейший фактор неспецифической резистентности организма человека. Важнейшие их функции: антивирусная, противоопухолевая, иммуномодулирующая и радиопротективная. Различают три ИФН: a - ИФН синтезируют лейкоциты периферической крови (ранее был известен как лейкоцитарный ИФН); b - ИФН синтезируют фибробласты (ранее был известен как фибробластный ИФН); g - ИФН — продукт стимулированных Т-лимфоцитов, NK-клеток и (возможно) макрофагов (ранее был известен как иммунный ИФН). По способу образования различают ИФН типа I (образуется в ответ на обработку клеток вирусами, молекулами двухцепочечной РНК, полинуклеотидами и рядом низкомолекулярных природных и синтетических соединений) и ИФН типа II (продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными различными индукторами; действует как цитокин). ИФН видоспецифичны. Каждый биологический вид, способный к их образованию, продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не способные проявлять перекрёстный антивирусный эффект (то есть действовать в условиях организма другого вида).

Механизм антивирусного действия. ИФН индуцируют «антивирусное состояние» клетки (резистентность к проникновению или блокада репродукции вирусов). Блокада репродуктивных процессов при проникновении вируса в клетку обусловлена угнетением трансляции вирусной мРНК. При этом противовирусный эффект ИФН не направлен против конкретных вирусов; то есть ИФН не обладают вирусоспецифичностью. Это объясняет их универсально широкий спектр антивирусной активности. ИФН взаимодействует с интактными, ещё неинфицированными клетками, препятствуя реализации репродуктивного цикла вирусов за счёт активации клеточных ферментов (протеинкиназ).

ИФН I. Основной биологический эффект — подавление синтеза вирусных белков; способны воздействовать на другие этапы репродукции вирусных частиц, включая отпочковывание дочерних популяций. «Антивирусное состояние» клетки развивается в течение нескольких часов после введения интерферонов или индукции их синтеза. При этом интерфероны не влияют на ранние этапы репликативного цикла (адсорбцию, пенетрацию и «раздевание» вирусов) — противовирусное действие проявляется даже при заражении клеток инфекционными РНК. ИФН не проникают в клетки, а взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами (ганглиозиды или аналогичные структуры, содержащие олигосахара). По связыванию ИФН с рецептором и реализации его эффектов механизм активности напоминает действие некоторых гликопептидных гормонов. ИФН активирует гены, некоторые из которых кодируют образование продуктов с прямым антивирусным действием — протеинкиназы и олигоаденилат синтетазы.

ИФН II (b - ИФН) также способны проявлять антивирусный эффект. Он связан с несколькими механизмами. Во-первых, активация интерфероном NO-синтетазы приводит к повышению внутриклеточного содержания оксида азота, ингибирующего размножение вирусов. Во-вторых, ИФН активирует эффекторные функции NK-клеток, Т-лимфоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов и гранулоцитов, проявляющих антителозависимую и антителонезависимую цитотоксичность. Кроме того, ИФН блокирует депротеинизацию («раздевание») вирусов, высвобождение зрелых вирусных частиц из клетки, а также нарушает метилирование вирусной РНК. В смешанных культурах ИФН-чувствительных и ИФН-резистентных клеток «антивирусное состояние» чувствительных клеток распространяется и на популяции резистентных клеток.

Кинины обнаруживаются во всех тканях и жидкостях организма. Им свойственен широкий спектр биологических эффектов. Эти вещества образуют кининовую систему.

Кининогены — cубстраты, из которых образуются кинины — синтезируются в основном в печени. В небольших количествах они образуются также в тканях лёгких, почек, сердца, кожи и некоторых других органов.

Кининогеназы (калликреины) — протеолитические ферменты, при участии которых образуются кинины.

Калликреиногены (прекалликреины) — предшественники калликреинов.

Кинины (к ним относятся многие вещества; наибольшее значение имеют брадикинин и каллидин).

Каллидин — декапептид, образуется главным образом под влиянием тканевых калликреинов. Под действием тканевых и плазменных аминопептидаз каллидин превращается в брадикинин.

Брадикинин — нонапептид, образуется преимущественно под влиянием плазменных калликреинов.

Кининазы — ферменты, специфически разрушающие кинины (карбоксипептидазы).

Эффекты кининов

Повышение проницаемости стенок микрососудов (в этом отношении брадикинин в 10–15 раз активнее гистамина).

Расширение просвета артериол за счёт непосредственного воздействия на ГМК.

Стимуляция миграции фагоцитов.

Основные гуморальные факторы неспецифической защиты организма

Таким образом, различные факторы неспецифической защиты организма функционируют независимо от специфических АТ и комплексов «Аг–АТ». Именно поэтому эти факторы неспецифичны, конститутивны. В тех же случаях когда происходит распознавание чужеродных Аг, выработка АТ, специфичных к этим Аг, а также другие иммунные реакции, говорят о реализации специфической (иммунной) защиты.

Иммунная защита

Специфическую (иммунную) защиту осуществляет иммунная система организма. Иммунная система развилась в качестве защиты против микробных инфекций и обеспечивает две формы иммунитета: специфическую и неспецифическую. Специфический иммунный ответ защищает организм от конкретного возбудителя и вступает в действие тогда, когда неспецифическая защита организма исчерпывает свои возможности.

К основным понятиям и компонентам иммунной защиты относятся иммунитет, антигены (Аг), антитела (АТ), иммунокомпетентные клетки, главный комплекс гистосовместимости, цитокины и органы лимфоидной системы.

Иммунитет В иммунологии термин «иммунитет» применяют в трёх значениях.

Для обозначения состояния невосприимчивости организма к воздействию носителя чужеродной генетической или антигенной информации (бактерии, вирусы, риккетсии, паразиты, грибы, клетки чужеродного трансплантата, опухолей и др.).