РОЛЬ КИСЛОРОДА В ОРГАНИЗМЕ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОКИСЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ. ТИПЫОКИСЛЕНИЯ
Кислород выполняет в организме двойственную функцию, т.е. кислород может оказывать на организм как положительное, так и отрицательное действие.
Положительная роль кислорода.
Кислород принимает участие в реакциях окисления. В результате этих реакций образуется энергия (в ЦТД), многие полезные для организма вещества, а также происходит обезвреживание ксенобиотиков.
Отрицательная роль кислорода.
Кислород может образовывать свободные радикалы, которые являются токсичными для организма.
С химической точки зрения окисление представляет собой отщепление атомов водорода (или электронов) от молекулы окисляемого вещества либо внедрение кислорода в молекулу вещества. Восстановление – это присоединение атомов водорода (или электронов). В окислительно-восстановительных реакциях окисление одного вещества всегда сопровождается восстановлением другой сопряженной молекулы.
В реакциях окисления в организме участвуют ферменты оксидазы и оксигеназы, причем эти названия не являются синонимами. Оксидазы отщепляют водород от молекулы; при этом образуется либо вода, либо перекись водорода. Оксигеназы внедряют кислород в молекулу (диоксигеназы внедряют два атома кислорода, монооксигеназы – один атом).
 |
Типы окисления
Кислород, поступающий в организм, используется в реакциях, составляющих 4 типа окисления.
1) Оксидазный тип. В этом типе окисления участвуют ферменты оксидазы, которые катализируют отщепление от субстрата двух атомов водорода. В качестве акцептора водорода выступает атом кислорода. В результате образуется вода и окисленный субстрат.
 |
Около 90 % кислорода в клетке используется именно в этом пути окисления. Процесс происходит на внутренней мембране митохондрий, в цепи тканевого дыхания, где образуется энергия, которая запасается в виде АТФ.
2) Пероксидазный тип. В этом типе окисления участвуют ферменты, содержащие в своем составе ФАД или ФМН (ФАД- и ФМН-дегидрогеназы). Они катализируют отщепление двух атомов водорода от субстрата, но в качестве акцептора водорода выступает молекула кислорода. В результате образуется окисленный субстрат и пероксид водорода.
 |
Оксидазы, содержащие флавиновые коферменты, участвуют в окислении пуринов (ксантиноксидаза), альдегидов (альдегиддегидрогеназа), биогенных аминов (моноаминоксидаза), ионов сульфита с образованием сульфата (сульфитоксидаза).
Перекись водорода, образующаяся в реакциях при пероксидазном типе окисления, является токсичной для организма и подвергается разрушению, главным образом, под действием каталазы. Однако, в лейкоцитах, гистиоцитах и других клетках, осуществляющих фагоцитоз, перекись водорода используется как сильный окислитель, уничтожающий патогенные бактерии.
3. Диоксигеназный тип. Ферменты диоксигеназы катализируют включение двух атомов кислорода в молекулу окисляемого вещества.
Этот путь окисления происходит при окислительном распаде ароматических соединений (разрыв ароматического кольца), например, при окислении гомогентизиновой кислоты под действием гомогентизатоксидазы при катаболизме фенилаланина и тирозина.
4. Монооксигеназный тип. Монооксигеназы внедряют один атом молекулярного кислорода в молекулу субстрата с образованием гидроксильной группы. Второй атом кислорода идет на образование воды; в качестве донора водорода при этом участвует косубстрат. Наиболее часто в роли косубстрата выступают тетрагидробиоптерин или НАДФН2.
 |
Монооксигеназы можно разделить на две группы:
а) растворимые ферменты, локализующиеся в цитоплазме, и
б) ферменты, связанные с мембранами эндоплазматического ретикулума и локализованные в микросомах.
a) Монооксигеназы, локализованные в цитоплазме, называются также гидроксилазами. Они катализируют реакции гидроксилирования, например:
i) в синтезе адреналина, норадреналина –
ii) в синтезе меланина –
 |
iii) при превращении фенилаланина в тирозин –
б) Монооксигеназы, локализованные в микросомах, участвуют в микросомальном окислении.
МИКРОСОМАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ
Микросомальное окисление происходит в микросомах. Морфологически микросомы представляют собой пузырьки, которые образуются из фрагментов мембран гладкого эндоплазматического ретикулума при гомогенизации ткани.
Схема цепи микросомального окисления представлена на рис. 1. В микросомальном окислении принимает участие несколько компонентов.
1) НАДФH2 – является донором электронов для восстановления кислорода и одновременно предоставляет протоны для образования воды.
2) Флавопротеин, или ФАД-содержащий фермент, который называется НАДФH2 – цитохром P450 – редуктаза.
3) Цитохром P450. Называется так потому, что способен поглощать свет при длине волны 450 нм.
 |
Рис. 1. Схема микросомального окисления.
ФАД-содержащий фермент, или флавопротеин, принимает 2 атома водорода (2 электрона и 2 протона) от НАДФH2 и делит поток водорода на 2 части: протоны идут на образование воды, а два электрона переносятся на цитохром Р450. Исходя из этого, название фермента НАДФН2-цитохром Р450-редуктаза означает, что фермент переносит водород от НАДФН2 с целью восстановления цитохрома Р450 (редукция – восстановление).
Цитохром P450 выполняет две важные функции:
1) связывает любой неполярный (гидрофобный) субстрат;
2) осуществляет активацию молекулярного кислорода, т.е. цитохром Р450 связывает молекулярный кислород и переносит на него два электрона, которые берутся от НАДФН2 и передаются флавопротеином далее по цепи микросомального окисления.
Таким образом, на каждую молекулу кислорода переносится два электрона, после чего цитохром Р450 делит молекулу кислорода на две неравные части. Один атом кислорода с двумя избыточными электронами (два отрицательных заряда) идет на образование воды, т.е. соединяется с двумя протонами, выделенными в среду на уровне флавопротеина. Другой атом кислорода внедряется в молекулу окисляемого гидрофобного субстрата.
Биологическая роль микросомального окисления
1. Микросомальное окисление играет важнейшую роль в о кислении ксенобиотиков, т.е. чужеродных для организма веществ, которые попадают в кишечник per os (лекарства, пищевые красители, консерванты, яды, токсины). В результате процесса гидроксилирования ксенобиотики становятся более гидрофильными, лучше растворяются в воде, легче подвергаются дальнейшей химической модификации с образованием безвредных или менее токсичных продуктов и легче выводятся из организма.
2. Синтез многих полезных для организма веществ. В стероидогенных тканях, таких как кора надпочечников, семенники, яичники микросомальное окисление используется для синтеза стероидных гормонов из холестерина. С участием микросомального окисления в печени происходит синтез желчных кислот, в почках – образование активных форм витамина D3, в различных тканях – синтез ненасыщенных жирных кислот и простагландинов.
3. Микросомальное окисление может увеличивать токсичность некоторых веществ. Например, нетоксичный бензпирен, содержащийся в табачном дыму, приводит к образованию оксибензпирена, который является сильным канцерогеном.
АКТИВНЫЕ ФОРМЫКИСЛОРОДА, ИХ ПОВРЕЖДАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ
Активные формы кислорода называются также кислородными свободными радикалами. Свободные радикалы – это молекулы или молекулярные фрагменты, которые содержат один или более неспаренных электронов на внешней орбитали. Свободные радикалы обозначаются точкой в верхней части символа (R ·).
Молекулярный кислород может подвергаться восстановлению путем поэтапного присоединения одного электрона с образованием супероксидного радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала и воды:
 |
Супероксидный радикал может принимать протон с образованием пероксидного радикала: 
 |
Полное восстановление кислорода приводит к образованию воды. Промежуточные продукты, или продукты неполного восстановления кислорода, обладают высокой реакционной способностью. Поэтому супероксидный анион, гидроксидьный радикал и пероксидный радикал называются активными формами кислорода или кислородными свободными радикалами.
Перекись водорода не является свободным радикалом. Однако, вследствие высокой реакционной способности, Н2О2 включают в группу активных форм кислорода.
Перекись водорода может восстанавливаться электроном супероксидного аниона с образованием гидроксильного радикала:
 |
Главными свойствами активных форм кислорода являются:
1) высокая реакционная способность;
2) короткое время жизни;
3) образование новых активных форм кислорода путем цепной реакции;
4) способность оказывать повреждающее действие на ткани.
Около 2-3 % поступающего в организм кислорода превращается в кислородные радикалы и H2O2.
Активные формы кислорода постоянно образуются в организме в процессе реакций окисления субстратов, т.е. благодаря потоку электронов в цепи тканевого дыхания в митохондриях. Ионизирующая радиация вызывает радиолиз воды и приводит к повреждению тканей путем образования гидроксильного радикала, перекиси водорода и супероксидного аниона. Ультрафиолетовое излучение также вызывает образование кислородных радикалов, которые принимают участие в возникновении загара или солнечных ожогов.
По сравнению с активными формами кислорода перекись водорода оказывает менее выраженное повреждающее действие на ткани. Но в присутствии железа Н2О2 может образовывать гидроксильный радикал, обладающий высокой реакционной способностью (реакция Фентона):
 |