Геморрагическая болезнь новорожденных

Геморрагическая болезнь новорожденных (ГрБН) представляет собой витамин-К-дефицитный геморрагический синдром. В зарубежных руководствах используется термин «витамин-К-зависимый геморрагический синдром». ГрБН развивается у 0,25-1,5% новорожденных при отсутствии профилактики ее витамином К. За рубежом после повсеместного введения в клиническую практику парентерального на­значения витамина К в дозе 1 мг сразу после рождения частота ГрБН резко снизилась – до 0,01 % и менее.

Патогенез. Витамин К – объединенное название для группы производных нафтохинона, активизирующих процесс образования фибринных тромбов. К этой группе относят естественные вещества – витамин К₁ (филлохинон), содержащийся в растениях (шпинат, цветная капуста, плоды шиповника, хвоя, зеленые томаты, корка апельсина, крапива) и витамин К₂ (менахинон), синтезируемый кишечной микрофлорой (у взрослых он минимально или вообще не всасывается из кишечника, тогда как у младен­цев всасывается и является важным источником витамина К для организма). У новорожденных и грудных детей диарея, прием антибиотиков ши­рокого спектра действия, особенно цефалоспоринов III поколения, подавляю­щих микрофлору кишечника, может вызвать дефицит витамина К и геморра­гии.

Витамин К необходим для карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в различных пептидах. Наибольшее значение имеет карбоксилирование прокоагулянтов – II (протромбина), VII (проконвертина) факторов свертывания; IX (участвует в образовании тромбопластина), X (тромботропин плазмы), XI (предшественник плазменного тромбопластина) факторов свертывания; протеина С (ингибитора коагуляции); белков, связывающих кальций в плазме и тканях (остеокальцина костей). Только после карбоксилирования глутаминовой кислоты названные белки начинают функционировать.

При недостаточности витамина К карбоксилирования прокоагулянтов в гепатоцитах не происходит, и в крови циркулируют некарбоксилированные, функционально неактивные предшественники прокоагулянтов – акабокси-II, VII, IX, X-факторы (proteins, induced by vitamin K absence – PIVKA). Некоторые из них (PIVKA-II) являются к тому же антагонистами протромбина.

Установлено, что витамин К очень плохо проникает через плаценту, и уровни его в пуповинной крови всегда ниже, чем у матери. При этом нередко выяв­ляются дети с практически нулевым уровнем витамина К. Не всегда можно предсказать, у какого ребенка имеется такая ситуация.

Определенными факторами, способствующими гиповитаминозу К у новорожденных, являются:

• Назначение матери антикоагулянтов непрямого действия (неодикумарин);

• Назначение матери противосудорожных препаратов (фенобарбитал, дифенин);

• Назначение матери больших доз антибиотиков широкого спектра действия;

• Гестоз на фоне низкого синтеза эстрогенов (суточная экскреция эстрогенов с мочой менее 10 мг);

• Гепато- и энтеропатии у матери;

• Дисбактериозы кишечника у матери.

Однако у ряда доношенных детей с К-витаминодефицитом выявить провоцирующие факторы не удается.

Минимальная суточная потребность в витамине К₁ – 2 мкг/кг. В молозиве и женском молоке витамина К₁ содержится в среднем 2 мкг/л, тогда как в коровьем — в среднем 5 мкг/л. Таким образом, женское молоко не может обеспечить потребности новорожденного в витами­не К, и необходим его синтез кишечной микрофлорой. Однако становление микрофлоры кишечника на протяжении первой недели жизни происходит по­степенно, и в первые дни жизни синтез ею витамина К₂ недостаточно активен. С другой стороны, еще в 50-х годах прошлого века было установлено, что ГрБН развивается чаще у детей, находящихся на естественном вскармливании, чем на искусственном.

Поздняя ГрБН, развивающаяся на 2-8 неделе жизни и позже, была впервые идентифицирована в 70-х годах прошлого ве­ка, когда было обращено внимание, что у детей, вскармливаемых грудью (обычно первых трех месяцев жизни), различные болезни чаще осложняются внутричерепными геморрагиями и другими явлениями повышенной кровото­чивости, чем у находящихся на искусственном вскармливании. Выяснилось, что подавляющее большинство детей с поздней ГрБН не получили сразу после рождения витамин К или его назначали лишь внутрь.

Парентерально введенный витамин К₁ в дозе 1 мг уже через несколько ча­сов приводит к резкому повышению уровня витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Витамин К, назначенный внутрь, создает концентра­ции K₁ в крови в десятки – сотни раз меньшие, но самое основное – у некото­рых детей он очень плохо всасывается, т.е. эффект его непредсказуем.

Клиническая картина. Различают раннюю (в первые 24 часа жизни), клас­сическую (1-5-й дни жизни) и позднюю (2-8-я недели жизни, реже до 6 месяцев) формы ГрБН.

РАННЯЯ ФОРМА ГрБН возникает в первые 24 часа после рождения и обычно связана с лекарственной терапией матери. В этом отношении опасен прием во время беременности непрямых антикоагулянтов (неодикумарина), противотуберкулезных средств (рифампицин + изониазид), антибиотиков широко­го спектра действия (особенно гепатотоксичных), противоэпилептических средств (фенобрабитала, дифенина, особенно при их сочетании). Противоэпилептические средства усиливают печеночный метаболизм эндогенных (билирубин) и экзогенных (витамин К) веществ.

Однако геморрагический синд­ром в первые сутки жизни может быть обусловлен не только дефицитом вита­мина К. Уже в 50-х годах XX века было показано, что ацетилсалициловая кислота, получаемая матерью непосредственно до родов, может вызывать кровоточи­вость у новорожденного. Таким же эффектом обладает индометацин. Общепризнано, что этот эффект обусловлен ингибирующим влиянием ацетилса­лициловой кислоты на функциональную активность тромбоцитов плода.

От­рицательное действие других тромбоцитарных ингибиторов, на­значаемых матери, на тромбоциты плода не столь очевидно. Однако если ре­бенок имеет наследственную тромбоцитопатию (а таких лиц в популяции 5%) или матери, либо больному ребенку одновременно назначено более трех тромбоцитарных ингибиторов, то реальна и очень высока возможность развития геморрагичес­кого синдрома у ребенка, в том числе и в первые сутки жизни, т.е. ранней ГрБН (вне связи в гиповитаминозом К).

Ранняя ГрБН может начаться еще внутриутробно, и у ребенка уже при рождении обнаруживают внутричерепные кровоизлияния при ультразвуковом исследовании мозга, кефалгематому, кожные геморрагии, кровотечения из пупка. Такая возможность доказана многими педиатрами. Ко­нечно, в переходе К-витаминодефицита в геморрагический синдром провоци­рующую роль играют тяжелая асфиксия, родовой травматизм. Кожный гемор­рагический синдром особенно выраженным может быть в подлежащей части (ягодицы, кровоизлияния под апоневроз и др.), на месте наложения электро­дов при мониторном наблюдении. Как проявление ранней ГрБН возможны и легочные кровотечения, кровоизлияния в органы брюшной полости (особен­но часто печень, селезенку, надпочечники), мелена.

КЛАССИЧЕСКАЯ ФОРМА ГрБН обычно развивается на 2-5 день после рождения.У ребенка, находящегося на естественном вскармливании, появляются мелена и кровавая рвота (гематемезис); могут быть кожные геморрагии (петехии, пурупры, экхимозы), кровотечения при отпадении остатка пупо­вины или у мальчиков – после обрезания крайней плоти, носовые кровотече­ния, кефалогематомы, кровоизлияния под апоневроз. У детей с тяжелой гипо­ксией, родовыми травмами дефицит витамина К может проявляться и в виде внутричерепных кровоизлияний, а также внутренних гематом или легочных и других кровотечений. У детей, находящихся на грудном вскармливании, эта форма развивается в 15-20 раз чаще, чем у детей, получающих коровье молоко.

Мелена – кишечное кровотечение, диагностируется по обнаружению на пе­ленке вокруг каловых масс розового ободка. У детей с меленой может разви­ваться гипербилирубинемия из-за усиленного распада эритроцитов в кишечнике. Мелена может сопровождаться и кровавой рвотой. Причина мелены — образование небольших язвочек на слизистой оболочке желудка и двенадцати­перстной кишки, в генезе которых ведущую роль играет избыток у новорож­денного глюкокортикоидов, как результат родового стресса, ишемия желудка и кишки. Определенную роль в происхождении мелены и кровавой рвоты играют повышенная кислотность желудочного сока, рефлюкс и пептический эзофагит.

Мелену у детей первого дня жизни необходимо дифференцировать с «синдромом заглоченной крови» матери, который наблюдается у одного из трех новорожденных, у которых в первый день жизни регистрируется кровь в кале. Для этого используется тест Апта: кровянистые рвотные массы или кал разводят водой и получают розовый раствор, содержащий гемоглобин. После центрифугирования 4 мл надосадочной жидкости смешивают с 1 мл 1% раствора гидрата окиси натрия. Оценка проводится через 2 минуты. Изменение цвета жидкости на коричневый свидетельствует о наличии в ней гемоглобина А (то есть материнской крови), а сохранение розового цвета – о щелочно-резистентном гемоглобине F ребенка (то есть о мелене).

При обильной или рецидивирующей мелене, кровотечении из заднего прохода необходимо исключить аноректальную травму, папилломы, ангиоматоз кишечника и другую хирургическую патологию.

ПОЗДНЯЯ ФОРМА ГрБН развивается у детей старше 1 месяца, в течение первого года жизни. Провоцирующими факторами для клинического выявления или даже развития этой формы дефицита витамина К могут быть диарея с мальабсорбцией жиров, продолжающаяся более 1 недели, атрезия желчевыводящих путей, гепатит и другие виды холестатических желтух, кистофиброз поджелудочной железы, массивная антибиотикотерапия с использованием препаратов широкого спектра действия, дефицит a льфа1-антитрипсина, абеталипопротеинемия, целиакия.

Клиническими проявлениямипоздней ГрБН могут быть внутричерепные кровоизлияния (более чем у 50%), обширные кожные экхимозы, мелена, гематемезис, кровотечения из мест инъекций. Полипрагмазия, особенно с использованием одновременно трех и более тромбоцитарных ингибиторов, увеличивает риск выявления геморрагии при дефи­ците витамина К.

Диагноз ГрБН ставят на основании совокупности анамнестических (наличие фак­торов риска ГрБН), клинических данных и подтверждают данными лаборатор­ных исследований.

При ГрБН уровень протромбина обычно около 10% от уровня у взрослых или ниже, выраженность снижения других витамин-К-зависимых факторов свертывания крови может варьировать. Уровни фибри­ногена и других факторов свертывания крови, количество тромбоцитов обыч­но без отклонений от нормы.

Лечение. Кормление проводится сцеженным материнским молоком 7 раз в сутки в соот­ветствии с возрастными потребностями.

Витамин К назначается внутривенно (предпочтительнее) или внутримышечно. Обычно в течение 4 часов после внутривенного вливания витамина К протромбиновое и парциальное тромбопластиновое время нормализуется. Если клинически и лабораторно улучшения не произошло, то вероятно, у ребенка не ГрБН, а ли­бо печеночная, либо какая-то другая патология, в том числе наследственные коагулопатии.

Доза вводимого КОНАКИОНА (витамин К_1, филлохинон, канавит, менадион, витакон) составляет 1 мг (форма выпуска – ампулы 1% раствор 1,0 мл).

ВИКАСОЛ (витамин К₃) – водорастворимое производное менадиона, менее эффективное, чем конакион (форма выпуска ампулы 1% раствор 1,0 мл). Викасол вызывает эффект не сам, а образующиеся из него в печени филлохинон и менадион. Учи­тывая то, что лишь небольшой процент викасола превращается в филлохинон и менадион, при ГрБН его вводят дважды с интервалом 12 часов. Доношенным но­ворожденным назначают 5 мг викасола (внутривенно или внутримышечно), а недоношенным – 2-3 мг. Иногда для того чтобы уровень витамин К-зависимых факторов свертывания крови стал большим, чем 30% от уровня взрослых, викасол вводят не только 2, но даже 3 раза.

Высокие дозы викасола (>10 мг) или длительное его назначение опасны из-за возможности образования в эритроцитах телец Гейнца, развития гипербилирубинемии. Викасол увеличивает нестабильность глютатиона эритроци­тов и уменьшает возможность его восстановления, блокируя глютатион-редуктазу. Это и приводит к образованию преципитатов гемоглобина – телец Гейнца. Даже в упомянутых дозах викасол может увеличить интенсивность желтухи за счет усиления гемолиза. Конакион (ви­тамин К₁) подобных осложнений не вызывает.

Местная терапия при мелене заключается в следующем: 0,5% раствор натрия гидрокарбоната внутрь по 1 чайной ложке 3 раза в день и раствор тромбина в эпсилон-аминокапроновой кислоте также внутрь по 1 чайной ложке 3 раза в день (ампулу сухого тромбина растворяют в 50 мл 5% раствора эпсилон-аминокапроновой кислоты и добавляют I мл 0,025% раствора адроксона).

При обильном или рецидивирующем кровотечении с явлениями постгеморрагической анемии внутривенно переливают свежезамороженную плазму или свежую (не более 2 дней консервирования) кровь в дозе 15 мл/кг капельно.