Билет 24
Антидоты
Под антидотами (противоядиями) подразумевают такие лечебные препараты, которые при введении в организм в условиях интоксикации способны обезвредить (инактивировать) яд, циркулирующий в кровеносном русле или даже связавшиеся с каким-либо биологическим субстратом либо устранить токсический эффект яда, а также ускорить его выведение из организма. К антидотам также относят такие вещества, которые способны препятствовать проникновению яда в организм.
· Этиотропные антидоты:
А. Химический антагонизм
- нейтрализация токсиканта
Б. Биохимический антагонизм
- вытеснение токсиканта из связи с биосубстратом;
- другие пути компенсации, нарушенного токсикантом количества и качества биосубстрата
В, Физиологический антагонизм
- нормализация функционального состояния субклеточных биосистем (синапсов, митохондрий, ядра клетки и др.)
Г. Модификация метаболизма токсиканта
· Патогенетические:
- модуляция активности процессов нервной и гуморальной регуляции;
- устранение гипоксии; предотвращение пагубных последствий нарушений биоэнергетики;
- нормализация водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния;
- нормализация проницаемости гисто-гематических барьеров;
- прерывание патохимических каскадов, приводящих к гибели клеток и др.
· Симптоматические
- устранение боли судорог психомоторного возбуждения
- нормализация дыхания
- нормализация гемодинамики и др.
Краткая характеристика механизмов антидотного действия
Обычно выделяют следующие механизмы антагонистических отношений двух химических веществ:
1. Химический;
2. Биохимический;
3. Физиологический;
4. Основанный на модификации процессов метаболизма ксенобиотика.
Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. При этом осуществляется нейтрализация свободно циркулирующего яда.
Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с биомолекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохимических процессов в организме.
Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов.
Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксенобиотика в высокотоксичные метаболиты, либо, ускоряют биодетоксикацию вещества.
В настоящее время антидоты с химическим антагонизмом широко используют в практике оказания помощи отравленным.
Прямое химическое взаимодействие:Антидоты этой группы непосредственно связываются с токсикантами. При этом возможны:
- химическая нейтрализация свободно циркулирующего токсиканта;
- образование малотоксичного комплекса;
- высвобождение структуры-рецептора из связи с токсикантом;
- ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его "вымывания" из депо.
К числу таких антидотов относятся глюконат кальция, используемый при отравлениях фторидами, хелатирующие агенты, применяемые при интоксикациях тяжелыми металлами, а также Со-ЭДТА и гидроксикобаламин - антидоты цианидов. К числу средств рассматриваемой группы относятся также моноклональные антитела, связывающие сердечные гликозиды (дигоксин), ФОС (зоман), токсины (ботулотоксин).
Хелатирующие агенты - комплексообразователи: К этим средствам относится большая группа веществ, мобилизующих и ускоряющих элиминацию из организма металлов, путем образования с ними водорастворимых малотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки
По химическому строению комплексообразователи классифицируются на следующие группы:
1. Производные полиаминполикарбоновых кислот (ЭДТА, пентацид и т.д.);
2. Дитиолы (БАЛ, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат);
3. Монотиолы (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин);
4. Разные (десфериоксамин, прусская синь и т.д.).
Производные полиаминполикарбоновых кислот активно связывают свинец, цинк, кадмий, никель, хром, медь, марганец, кобальт. Дитиольные комплексообразователи используются для выведения из организма мышьяка, ртути, сурьмы, кобальта, цинка, хрома, никеля
Монотиольные соединения образуют менее прочные комплексы с металлами, чем дитиольные, но в отличии от последних всасываются в желудочно-кишечном тракте и потому могут назначаться через рот. Десфериоксамин избирательно связывает железо, а прусская синь (ферроцианат калия) - таллий.
Антитела к токсикантам. Для большинства токсикантов эффективные и хорошо переносимые антидоты не найдены. В этой связи возникла идея создания универсального подхода к проблеме разработки антидотов, связывающих ксенобиотики, на основе получения антител к ним. Теоретически такой подход может быть использован при интоксикациях любым токсикантом, на основе которого может быть синтезирован комплексный антиген (см. раздел "Иммунотоксичность"). =
Опосредованная химическая нейтрализация:Некоторые вещества не вступают в химическое взаимодействие с токсикантом при введении в организм, но существенно расширяют ареал "немых" рецепторов для яда. К числу таких противоядий относятся метгемоглобинообразователи - антидоты цианидов и сульфидов, в частности: азотистокислый натрий, амилнитрит, 4-метиламинофенол, 4-этиламинофенол (антициан) и др. Как и прочие метгемоглобинообразователи, эти вещества окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.
Как известно, основным механизмом токсического действия цианидов и сульфидов, попавших в кровь, является проникновение в ткани и взаимодействие с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность (см. раздел "Механизм действия"). С железом, находящимся в двухвалентном состоянии (гемоглобин), эти токсиканты не реагируют. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобинообразователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентно) будет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препятствуя поступлению в ткани. Более того концентрация свободных токсикантов в плазме крови понизится и возникнут условия для разрушения обратимой связи сульфид- и/или циан-иона с цитохромоксидазой (рисунок 4).
Биохимический антагонизм: Токсический процесс развивается в результате взаимодействия токсиканта с молекулами (или молекулярными комплексами) - мишенями. Это взаимодействие приводит к нарушению свойств молекул и утрате ими специфической физиологической активности. Химические вещества, разрушающие связь "мишень-токсикант" и восстанавливающие тем самым физиологическую активность биологически значимых молекул (молекулярных комплексов) или препятствующие образованию подобной связи, могут использоваться в качестве антидотов. Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности кислорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пиридоксальфосфата при отравлениях гидразином и его производными.
Кислород используют при интоксикациях различными веществами, однако специфическим противоядием он является для оксида углерода. Оксид углерода (угарный газ) имеет высокое сродство к двухвалентному железу гемоглобина, с которым образует прочный, хотя и обратимый комплекс - карбоксигемоглобин. Карбоксигемоглобин не способен осуществлять кислородтранспортные функции. Кислород конкурирует с оксидом углерода за связь с гемоглобином и при высоком парциальном давлении вытесняет его.
В качестве противоядий используют те или иные вещества или смеси, в зависимости от характера яда (токсина):
этанол может быть использован при отравлении метиловым спиртом
атропин — используют при отравлении M-холиномиметиками (мускарин и ингибиторами ацетилхолинэстеразы (фосфорорганические яды).
глюкоза — вспомогательный антидот при многих видах отравлений, вводится внутривенно или перорально. Способна связывать синильную кислоту. Нейтрализует действие цианистого калия, образуя в соединении с ним нетоксичное соединение — циангидрид глюкозы.
налоксон — используют при отравлении и передозировке опиоидами
Антидоты, наиболее часто используемые при острых отравлениях
Унитиол — низкомолекулярный донатор SH-групп, универсальный антидот. Обладает широким терапевтическим действием, малотоксичен. Применяется как антидот при острых отравлениях люизитом, солями тяжелых металлов (ртуть, медь, свинец), при передозировке сердечных гликозидов, отравлении хлорированными углеводородами.
ЭДТА-тетацин-кальций, Купренил — относится к комплексонам (хелатообразователям). Образует легко растворимые низкомолекулярные комплексы с металлами, которые быстро выводятся из организма через почки. Применяется при острых отравлениях тяжелыми металлами (свинец, медь).
Оксимы (аллоксим, дипироксим) — реактиваторы холинэстераз. Используются при отравлениях антихолинэстеразными ядами, такими как ФОВ. Наиболее эффективны в первые 24 часа.
Атропина сульфат — антагонист ацетилхолина. Применяется при острых отравлениях ФОВ, когда в избытке накапливается ацетилхолин. При передозировке пилокарпина, прозерина, гликозидов, клофелина, бета-блокаторов; а также при отравлении ядами, вызывающими брадикардию и бронхорею.
Этиловый спирт — антидот при отравлении метиловым спиртом, этиленгликолем.
Витамин В6 — антидот при отравлении противотуберкулезными препаратами (изониазид, фтивазид); гидразином.
Ацетилцистеин — антидот при отравлении дихлорэтаном. Ускоряет дехлорирование дихлорэтана, обезвреживает его токсичные метаболиты. Применяется также при отравлении парацетамолом.
Налорфин — антидот при отравлении морфином, омнопоном, бенздиазепинами.
Цитохром-С — эффективен при отравлении окисью углерода.
Липоевая кислота — применяется при отравлении бледной поганкой как антидот аманитина.
Протаминсульфат — антагонист гепарина.
Аскорбиновая кислота — антидот при отравлении перманганатом калия. Используется для детоксикационной неспецифической терапии при всех видах отравлений.
Тиосульфат натрия — антидот при отравлении солями тяжелых металлов и цианидами.
Противозмеиная сыворотка — используется при укусах змей.
ронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов — обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме — иммуноглобулинсекретирующая плазматическая клетка. В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток. Это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела.
2 .Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз, или хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) — злокачественное клональное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся накоплением атипичных зрелых CD5/CD19/CD23-положительных В-лимфоцитов преимущественно в крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезёнке.
Этиопатогенез:Первоначально ХЛЛ рассматривали как онкологическое заболевание, характеризующееся накоплением долгоживущих, но очень редко делящихся иммунологически некомпетентных B-лимфоцитов. Однако исследования с использованием тяжёлой воды показали, что злокачественные клетки пролиферируют, и достаточно быстро — количество новых клеток, образующихся за день, составляет от 0,1 до более чем 1 % от общего числа клеток клона. Причём при высокой скорости пролиферации более вероятно агрессивное течение болезни.
Клеточное микроокружение (ниша) играет большую роль в патогенезе хронического лимфолейкоза. Пролиферация злокачественных клеток происходит в микроанатомических структурах, которые называются пролиферативными центрами, или псевдофолликулами. Псевдофолликулы представляют собой скопления лейкозных клеток, находящихся в контакте со вспомогательными клетками (например, стромальными клетками), которые стимулируют их пролиферацию и выживание.
Возможные причины[править]
Происхождение злокачественного клона: Злокачественные клетки имеют CD19/CD5/CD23-положительный иммунофенотип и низкий уровень мембранных иммуноглобулинов. Нормальные популяции В-клеток с таким набором поверхностных маркеров неизвестны, что мешает установить, какой тип клеток может давать начало злокачественному клону при ХЛЛ. Анализ транскриптома показал, что опухолевые клетки по набору синтезируемых мРНК похожи на зрелые В-клетки, которые прошли активацию антигеном. В норме таким профилем экспрессии генов обладают В-клетки памяти и В-клетки краевой зоны лимфатических фолликулов, поэтому предполагают, что именно они могут быть предшественниками лейкозных клеток.
Клинические проявления: Характерен абсолютный лимфоцитоз в периферической крови (по данным гемограммы) и костном мозге (по данным миелограммы). На ранних стадиях лимфоцитоз является единственным проявлением заболевания. Пациенты могут предъявлять жалобы на так называемые «конституциональные симптомы» — астению, повышенную потливость, спонтанное снижение массы тела.Характерна генерализованная лимфаденопатия. Увеличение внутригрудных и внутрибрюшных лимфатических узлов выявляется при ультразвуковом или рентгенологическом обследовании, периферические лимфоузлы доступны пальпации. Лимфатические узлы могут достигать значительных размеров, образовывать мягкие или плотноватые конгломераты. Сдавление внутренних органов не характерно.
На более поздних стадиях заболевания присоединяется гепатомегалия и спленомегалия. Увеличение селезёнки может проявляться ощущением тяжести или дискомфорта в левом подреберье, феноменом раннего насыщения.
За счёт накопления опухолевых клеток в костном мозге и вытеснения нормального гемопоэза на поздних стадиях могут развиваться анемия, тромбоцитопения, редко нейтропения. Поэтому пациенты могут жаловаться на общую слабость, головокружения, петехии, экхимозы, спонтанную кровоточивость.
Анемия и тромбоцитопения также могут иметь аутоиммунный генез.
Для заболевания характерна выраженная иммуносупрессия, затрагивающая преимущественно гуморальный иммунитет (гипогаммаглобулинемия). Из-за этого имеется предрасположенность к инфекциям, например, рецидивирующим простудным заболеваниям.
Необычным клиническим проявлением заболевания может быть гиперреактивность на укусы насекомых.
Диагностика:Для дифференциальной диагностики ХЛЛ с другими лимфопролиферативными заболеваниями необходимо проанализировать количество В-клеток в периферической крови, мазок крови и провести иммунофенотипирование циркулирующих в крови лимфоцитов. Дополнительно для определения прогноза (но не схемы лечения) иногда проводят цитогенетическое исследование, определяют мутационный статус локуса IgVH, количество ZAP-70 или CD38 в клетках ХЛЛ, количество CD23, тимидинкиназы и β2-микроглобулина в сыворотке крови, а также анализируют биоптат или аспират костного мозга[7].
Анализ крови:Необходимым критерием диагноза ХЛЛ является повышение абсолютного числа В-лимфоцитов в крови до или более 5×109/л в течение не менее чем трёх месяцев. Клональное происхождение лимфоцитов подтверждают с помощью иммунофенотипирования.В мазке крови обнаруживаются опухолевые клетки, которые имеют морфологию зрелых (малых) лимфоцитов: «штампованное» ядро с конденсированным хроматином без ядрышка, узкий ободок цитоплазмы. Иногда отмечается существенная (более 10 %) примесь омоложенных клеток (пролимфоцитов и параиммунобластов), требующая проведения дифференциального диагноза с пролимфоцитарным лейкозом.
Иммунофенотипирование:Иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной цитометрии обязательно для подтверждения диагноза. В качестве диагностического материала обычно используется периферическая кровь. Для клеток ХЛЛ характерен аберрантный иммунофенотип: одновременная экспрессия (коэкспрессия) Т-клеточного маркера CD5 и В-клеточных маркеров CD19 и CD23. Количество В-клеточных маркеров CD20, CD79b и мембраносвязанных иммуноглобулинов IgM и IgD понижено по сравнению с нормальными В-клетками. В дополнение к этому выявляется клональность. Диагноз ХЛЛ также может быть установлен на основании данных иммуногистохимического исследования биоптата лимфатического узла или селезёнки.
Цитогенетическое исследование: Цитогенетическое исследование проводится методом стандартного кариотипирования или FISH. Задача исследования — выявление хромосомных мутаций, часть из которых имеет прогностическую значимость. Из-за возможности клональной эволюции исследование должно повторяться перед каждой линией терапии и в случае возникновения рефрактерности. Кариотипирование при ХЛЛ требует применения митогенов, поскольку без стимуляции редко удается получить необходимое для анализа количество метафаз. Интерфазная FISH при ХЛЛ не требует применения митогенов и отличается большей чувствительностью. При анализе используются локус-специфичные зонды, позволяющие выявлять наиболее распространённые хромосомные перестройки.
Хромосомные мутации обнаруживаются более чем в 80 % случаев ХЛЛ. Постепенно накапливающиеся данные позволяют предсказывать прогноз (и даже в некоторых случаях выбирать подходящие схемы лечения) для наиболее часто встречающихся мутаций:
del13q14 выявляется в ~60 % случаев, прогноз благоприятный;
трисомия по хромосоме 12 выявляется в ~15 % случаев, прогноз обычный;
del11q выявляется в ~10 % случаев и может ассоциироваться с резистентностью к алкилирующим химиопрепаратам;
del17p13 выявляется в ~7 % случаев, прогноз неблагоприятный, клоны часто бывают устойчивы к стандартным схемам химиотерапии с использованием алкилирующих препаратов и/или аналогов пурина;
del6q21 характеризуется неблагоприятным прогнозом
Другие методы:Рутинный физикальный осмотр позволяет получить достаточное представление о клинической динамике, поскольку заболевание носит системный характер. Выполнение УЗИ и компьютерной томографии для оценки объёма внутренних лимфоузлов не является обязательным вне клинических исследований.
Хронический лимфолейкоз является неизлечимым, однако медленнопрогрессирующим (индолентным) заболеванием.
Лечение не начинается сразу после подтверждения диагноза. Заболевание может сохранять стабильность годами, иногда в течение всей жизни больного. Часто наблюдается волнообразное течение с периодами увеличения и уменьшения опухолевого объема. Решение о необходимости начала терапии принимается обычно после периода более или менее длительного наблюдения.
Показания для начала лечения сформулированы в современных рекомендациях. Они отражают картину активной прогрессии заболевания, приводящей к ухудшению медицинского состояния больного и/или качества его жизни.
Из-за системного характера заболевания радиотерапия при ХЛЛ не применяется. Стандартом терапии являются химиотерапевтические режимы с включением нуклеотидных аналогов, алкилирующих препаратов и моноклональных антител.
Один из наиболее эффективных режимов — «FCR» (англ. fludarabine, cyclophosphamide, rituximab). Он позволяет получить полную ремиссию примерно у 85 % больных низкой группы риска. Однако этот режим имеет побочные эффекты, которые не позволяют использовать его для пациентов пожилого возраста. Кроме того, режим малоэффективен для больных группы высокого риска (например, имеющих делецию 17p).Режим FCR: Флударабин 25 мг/м2 в/в или 40 мг/м2 р.о. 1—3 дни, Циклофосфамид 250 мг/м2 в/в 1—3 дни,Ритуксимаб 375 мг/м2 (1 курс) или 500 мг/м2 (2—6 курсы) 1 или 0 день
Лечение атеросклероза
На сегодня есть несколько путей воздействия на болезнь:
Уменьшение поступления холестерина в организм
Уменьшение синтеза холестерина в клетках органов и тканей
Увеличение выведения из организма холестерина и продуктов его обмена
Снижение перекисного окисления липидов
Применение эстрогензамещающей терапии у женщин в период менопаузы
Воздействие на возможные инфекционные возбудители.
Уменьшить поступление холестерина в организм можно при помощи диеты, исключения из рациона питания продуктов, содержащих жиры и холестерин. Об этом речь пойдет ниже, поскольку такая диета одновременно служит и лечению и профилактике атеросклероза. Рекомендации по соблюдению диеты даются всем пациентам с учетом уровня холестерина и других факторов риска: ожирения, артериальной гипертензии, сахарного диабета. Пищевой рацион должен быть разнообразным, в соответствии с культурными традициями пациента. Калорийность суточного рациона должна быть достаточной для достижения и поддержания нормального веса.Потребление общего жира не должно превышать 30% калорийности пищевого рациона.
Рекомендуется ограничить потребление животных жиров (масло, сливки, мясо, сало), заменяя их растительными жирами. Ежедневное потребление свежих овощей и фруктов должно составлять не менее 400г в сутки.Рекомендуется потребление нежирного мяса и птицы без кожи, кисломолочные продукты, нежирный творог, хлеб зерновой, с отрубями, продуктов, обогащенных ω3-ненасыщенными жирными кислотами (морская и океаническая рыба – лосось, скумбрия, тунец и др.). Ограничение потребления поваренной соли до 6г в сутки, что соответствует 1 чайной ложке. Соблюдение диеты позволяет снизить уровень холестерина до 10%
Итак, можно наметить следующие пути лечебных воздействий:
1 уменьшение поступления холестерина в организм;
2уменьшение синтеза холестерина в клетках организма;
3 увеличение выделения из организма холестерина и его производных;
4 ограничение перекисного окисления липидов;
5 замещение отдельных гормональных влияний, выпадение которых, например в период менопаузы, существенно ускоряет развитие атеросклероза;
6 замещение дефицита эндотелий-релаксирующего фактора.
Другой вариант деления лекарств основан на механизме их действия:
- средства, стимулирующие удаление холестерина ЛПНП, действующие через рецепторные механизмы (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, секвестранты желчных кислот);
- средства, уменьшающие скорость образования холестерина ЛПНП, ограничивая синтез их предшественников - ЛПОНП (никотиновая кислота);
- средства, ускоряющие удаление (клиренс) ЛПОНП (фибраты);
- средства, стимулирующие клиренс холестерина ЛПНП по нерецепторному пути (энтеросорбенты).
Для коррекции атерогенных дислипидемий в настоящее время применяются ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот (смолы), производные фиброевой кислоты (фибраты), никотиновая кислота, пробукол, гепарины, эссенциальные фосфолипиды, препараты (пищевые добавки) на основе рыбьего жира, чеснока. Первые четыре группы препаратов являются классическими липиднормализующими средствами, разработанными для этой цели (за исключением никотиновой кислоты). Эти препараты могут называться не только гиполипидемическими, но и антиатеросклеротическими благодаря тому, что при длительном приеме доказано их свойство тормозить прогрессирование атеросклероза и даже вызывать частичное обратное развитие атеросклеротических бляшек. Остальные средства являются либо пищевыми добавками (эйконол, максенпа, алисат), либо лекарствами других классов, но дающих в т.ч. и липидкорригирующий эффект.
К группе статинов относятся ловастатин (мевакор, медостатин), симвастатин (зокор), правастатин (правакол, липостат), флувастатин (лескол). Препараты блокируют превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.
Показания к применению:1. первичная гиперхолестеринемия, когда диета и немедикаментозные мероприятия неэффективны;
2. комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия при преобладании гиперхолестеринемии;
3. при ИБС для:
1. снижения общей смертности;
2. уменьшения риска коронарной смерти и риска нефатального инфаркта миокарда;
3. уменьшение риска необходимости операций по реваскуляризации миокарда;
4. замедление прогрессирования коронарного атеросклероза.
Все статины назначают обычно однократно в вечернее время, что обусловлено более интенсивным синтезом холестерина в ночное время. При необходимости дозу препаратов повышают постепенно (с интервалом в месяц). Максимальные дозы разделяют на два приема (утром и вечером).
Противопоказания - гиперчувствительность к любому компоненту препарата, заболевания печени в активной форме или персистирующее повышение аминотрансфераз, трансаминаз, беременность и период лактации. Побочные действия - повышение активности трансаминаз, миалгия, миопатия, повышение активности КФК, реже - диспептические проявления, зуд, кожная сыпь, анемия, рвота и др.
К секвестрантам желчным кислот относятся анионообменные смолы - холестирамин (квестран, кванталан) и колестипол (колестид), которые являются синтетическими нерастворимыми полимерами, замещающими в просвете кишечника ион хлора в своей структуре на анион желчной кислоты. К этой же группе может быть отнесен близкий по механизму действия препарат растительного происхождения - гуарем. Секвестранты препятствуют реабсорбции желчных кислот, что в конечном счете ведет к возрастанию количества рецепторов ЛПНП, повышенному удалению холестерина ЛПНП из плазмы и снижению концентрации холестерина ЛПНП в крови. Применяются у лиц с повышенным уровнем холестерина, не сопровождающимся увеличением содержания триглицеридов. Основное показание - легкая гиперхолестеринемия в сочетании с сахарным диабетом и ожирением. Побочные эффекты - диспептические проявления.
К фибратам относятся клофибрат (атромид, мисклерон, регадрин), гемфиброзил (гевилон, лопид), безафибрат (безапил), фенофибрат (липантил), ципрофибрат (липанор). Снижают уровень триглицерилов и повышают содержание холестерина ЛПВП. Фибраты активируют липопротеинлиполиз - катаболизм триглицеридов в составе липопротеинов, снижая синтез основного ингибитора липопротеинлипазы - апо СIII, усиливают окисление и снижают активность синтеза жирных кислот, сдвигают профиль субфракционного спектра ЛПНП в сторону менее плотных и более крупных части с высоким сродством к рецепторам (менее атерогенных), повышают уровень в крови частиц ЛПВП, а также входящих в их состав липидных (ХС) и апопротеиновых компонентов, снижают не только количество холестерина и триглицеридов, входящих в состав ЛПНП и ЛПОНП, но и их основного белка апо В. В настоящее время такое разнообразие действия фибратов связывают в основном с их способностью потенцировать рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором, которые являются рецепторами клеточных ядер и регулируют транскрипцию многих генов синтеза белков, играющих важную роль в атерогенезе. Особые надежды в снижении риска ИБС у больных диабетом посредством лечения дислипопротеинемий уделено микронизированному фенофибрату. Выбор препарата обоснован преимуществами его новой микронизированной формы, обеспечивающей максимальную эффективность при сниженной дозе и приеме однократно в день. Гиполипидемическое (снижение уровня триглицеридов и холестерина) действие микронизированного фенофибрата обычно сочетается с повышением сниженного холестерина ЛПВП, т.е. профиль его действия оптимален для коррекции гиперлипидемии при метаболическом синдроме. Множественность антиатерогенных нелипидных эффектов микронизированного фенофибрата связывают с его высокой способностью повышать активность рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором, т.е. действовать на уровне транскрипции генов при синтезе ряда белков. Особо следует отметить описанную в ряде работ способность микронизированного фенофибрата повышать уровень в плазме крови апо AI и апо АII (на 5-23%), снижать уровень апо В на 6-30%, апо(а) - на 7-23%. Фенофибрат благоприятно влияет на уровень в плазме и таких являющихся независимыми факторами риска ИБС компонентов метаболического синдрома, как фибриноген (на 7-23%) и мочевая кислота.
Показание - повышенный уровень триглицеридов, особенно в сочетании со снижением уровня холестерина ЛПВП, что соответствует гиперлипопротеинемии IIа, IIb, III, IV и V типа. Противопоказания: желчнокаменная болезнь, заболевания печени, почек и беременность. Побочные эффекты:симптомы раздражения ЖКТ, миопатия, лейкопения.
Никотиновая кислота является витамином группы В. С целью уменьшения ее побочных эффектов разработана пролонгированная лекарственная форма - эндурацин. Никотиновая кислота ингибирует липопротеинлипазы жировых депо, ингибирует продукцию холестерина ЛПОНП в печени, снижает скорость разрушения холестерина ЛПВП. Она единственная способна снижать содержание апо(а).Показания к применению: умеренная гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение уровня холестерина ЛПВП или их сочетание. Противопоказания: язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, активное заболевание печени, подагра, гиперурикемия, сахарный диабет, бронхиальная астма, индивидуальная непереносимость препарата. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, кожные проявления, метаболические изменения.
Пробукол (липомал, лорелко, фенбутол) обладает выраженными антоксидантными свойствами, эффективно ингибирует окисление и модификацию ЛПНП. У больных с семейной гиперхолестеринемией препарат вызывает не только снижение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП, но и выраженную регрессию ксантом кожи и сухожилий. Основное показание пробукола - гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Противопоказания: гипертриглицеридемия, низкий уровень холестерина ЛПВП, желудочковые аритмии, удлинение интервала QTна ЭКГ.
Эйконол - препарат, полученный из жирной морской рыбы, содержит в большом количестве полиненасыщенные омега-3-жирные кислоты. Образует эфиры с холестерином, препятствуя его проникновению в интиму артерий, активирует метаболизм холестерина в печени и его выделение с желчью. Противопоказания: аллергия на компоненты препарата, обострение хронического холецистита и панкреатита.
Однако в ряде наблюдений монотерапия не дает эффекта даже в максимальной дозе. В этих случаях приходится прибегать к назначению 2 или 3 препаратов. Возможны следующие комбинации препаратов в зависимости от клинической ситуации. Так, при выраженной гиперхолестеринемии в сочетании с выраженной гипертриглицеридемией целесообразна комбинация статинов и фибратов. При выраженной гиперхолестеринемии с пониженным уровнем холестерина ЛПВП сочетают статины с никотиновой кислотой. Значительная гипертриглицеридемия в сочетании с низким содержанием холестерина ЛПВП требует комбинации фибрата с никотиновой кислотой. Не корригируемая комбинацией статина и фибрата выраженная гиперхолестеринемия в сочетании с гипертриглицеридемией и низким уровнем холестерина ЛПВП требует добавления к лечению никотиновой кислоты. При выраженной изолированной гиперхолестеринемии, когда статином либо секвестрантом в максимальной дозе не удается нормализовать уровень общего холестерина, необходимо начать комбинированную терапию статином и секвестрантом, или статином и никотиновой кислотой, или секвестрантом и никотиновой кислотой. При выраженной изолированной гипертриглицеридемии, когда монотерапия либо фибратом, либо препаратом рыбьего жира не позволяет добиться нормализации уровня триглицеридов, необходимо к первому препарату добавить никотиновую кислоту.
К радикальным методам лечения нарушений липидного обмена прибегают при неэффективности диеты и лекарственной терапии. К ним относятся экстракорпоральное удаление липопротеинов и хирургические методы лечения. Экстракорпоральное удаление липидов возможно с помощью плазмафереза, каскадной плазмофильтрации, ЛПНП-афереза. Хирургические приемы предусматривают частичное илеошунтирование, портакавальное шунтирование и трансплантацию печени.
Хирургические методы лечения атеросклероза применятся в случае наличия определенных поражений стенок артерий, которые нарушают кровоснабжение определенной части тела и могут быть устранены хирургическим путем.
Обычно хирургическое лечение предусматривает удаление пораженного участка кровеносного сосуда, удаление тромба или протезирование кровеносных сосудов. Такие методы лечения применяются для лечения атеросклеротических поражений артерий нижних конечностей, венечных артерий сердца, артерий внутренних органов.
Дислипидемия – это наследственное или приобретенное состояние, характеризующиеся нарушением образования, обмена и выведения из циркуляции липопротеидов и жиров, что приводит к повышению или снижению их содержания в крови. Дислипидемия — нарушение обмена холестерина и других липидов (жиров), заключающееся в изменении их соотношения в крови.
Дислипидемия — главная причина развития атеросклероза, который, в свою очередь, может привести к гипертонической болезни, инфаркту миокарда или инсульту.
Классификация гиперлипидемий:
Тип 1- характеризуется очень высоким содержанием ТГ из-за увеличения концентрации хиломикронов
Тип 2а- характеризуется высоким содержанием холестерина ЛПНП
2в- отличает высокая концентрация ТГ и холестерина из-за увеличения содержания ЛПНП и ЛПОНП
3- возникает из-за накопления фрагментов хиломикронов и ЛППП. Увеличено содержание холестеринов и триглицеридов
4- гиперлипопротеинемии характеризуется увеличением содержания триглицеридов, нормальным уровнем холестерина и увеличением концентрации ЛПОНП
5-гиперлипидемии отличает увеличение преимущественно концентрации триглицеридов и холестерина.
Факторы риска: дислипидемия, АГ, сахарный диабет, ожирение, курение, гиподинамия, заболевания ССС в семейном анамнезе, прием пероральных контрацептивов.
Лекарственная терапия по рекомендации ВОЗ должна начинаться при содержании холестерина в плазме более 6,5 ммоль/л для лиц имеющих 2 фактора риска, приналичии ИБС и 2 ф.р.-с 5,7 ммоль/л
На сегодняшний день практикуется несколько эффективных методик воздействия на жировой состав крови при дислипидемии. Лечение может быть следующим:
Изменение характера питания (строгая диета с ограничением животных жиров).
Оптимизация режима труда и отдыха (дозированные физические нагрузки, качественный ночной сон в течение 7-8 часов, избегание стрессов и эмоционального перенапряжения, недопущение развитие депрессии).
Употребление лекарственных препаратов: медикаменты группы статинов, фибраты, анионообменные смолы, низкомолекулярные гепарины, никотиновая кислота, рыбий жир.
Экстракорпоральное очищение крови, внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК).
Установлены следующие целевые уровни общего холестерина крови: для здоровых людей – меньше 200 мг/дл (5,2 ммоль/л);
для здоровых, но хотя бы с двумя факторами риска (например, мужской пол и гиперхолестеринемия, или мужской пол и курение, или женский пол и возраст старше 60 лет, курение или гиперхолестеринемия) – меньше 160 мг/дл (4 ммоль/л);
для больных ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, кардиосклероз) или с заболеваниями сосудов головного мозга, артерий ног – меньше 130 мг/дл (3,4 ммоль/л).
Острые экзогенные отравления
Острые отравления. Клиническая характеристика острых отравлений. Состояния, возникающие при попадании в организм токсических веществ (ядов), либо большого количества иных веществ, вызывающих патологические изменения органов и систем. Отравления бывают эндогенными, когда внутренние органы поражаются в результате тяжелого заболевания (инфекции, злокачественной опухоли, болезни печени, крови), и экзогенными, когда отравляющее вещество поступает извне. Экзогенные отравления делятся на пероральны<