Биосинтез гемма. Синтез тетрагидропиррольных колец начинается в митохондриях. Из сукцинил-КоА, промежуточного продукта цитратного цикла, конденсацией с глицином получается продукт, декарбоксилирование которого приводит к 5-аминолевулинату (ALA). Отвечающая за эту стадию 5- аминолевулинат-синтаза (ALA-синтаза) является ключевым ферментом всего пути. Экспрессия синтеза ALA-синтазы тормозится гемом, т. е. конечным продуктом, и имеющимся ферментом. Это типичный случай торможения конечным продуктом, или ингибирования по типу обратной связи.
АЛА + α-КетоГлутарат → ГЛУ + Пируват
35. Для получения органических соединений, необходимых клеткам, нужен углерод. Из атомов углерода состоит скелет молекул белков, углеводов, жиров, витаминов, гормонов и ферментов. Все клетки организма по способу получения углерода можно разделить на две большие группы:
- аутотрофные - их еще называют «сами себя питающие» - это клетки растений, они получают углерод из окружающей среды в виде его двуокиси (CO2), из этого углерода они строят все необходимые для них углеродсодержащие соединения;
- гетеротрофные - «питающиеся за счет других» - это клетки животных и человека, они получают углерод из сравнительно сложных органических соединений, таких, например, как глюкоза.
Синтез мочевины. В образовании 1 моля мочевины участвуют 1 моль ионов аммония, 1 моль двуокиси углерода и 1 моль альфа-аминного азота аспартата. В ходе синтеза потребляются 3 моля АТР, в нем последовательно участвуют пять ферментов. Из 6 аминокислот, вовлекаемых в синтез мочевины, одна (N- ацетилглутамат) служит активатором одного из ферментов и в химических превращениях не участвует. Остальные пять - аспартат, аргинин, орнитин, цитруллин и аргининосукцинат - служат переносчиками атомов, которые в итоге образуют молекулу мочевины: 
Синтез глюкозы. Большинство стадий глюконеогенеза представляет собой обращение реакции гликолиза. Только 3 реакции гликолиза (гексокиназная, фосфо-фруктокиназная и пируваткиназная) необратимы, поэтому в процесс глюконеогенеза на 3 этапах используются другие ферменты. Суммарный результат глюконеогенеза из пирувата:
2 Пируват + 4 АТФ + 2 ГТФ + 2 (NADH + Н+)+ 4 Н20 → Глюкоза + 4 АДФ + 2 ГДФ + 6 H3PO4 + 2 NAD+
Синтез жирных кислот. Процесс осуществляется в различных частях клетки. В цитоплазме синтезируются насыщенные жирные кислоты с углеродной цепью до С16 (пальмитат). В митохондриях происходит дальнейшее наращивание цепи, а в ретикулуме насыщенные жирные кислоты превращаются в ненасыщенные, и также происходит удлинение цепи. Основным продуктом системы синтеза, содержащимся в цитозоле, является пальмитиновая кислота. Субстратом для синтеза жирной кислоты служит ацетил—СоА, образующийся из глюкозы в результате окисления пирувата.
Суммарное уравнение синтеза пальмитата (7 циклов): Ацетил—СоА+7Малонил—КоА+14(NADPH+Н+) → пальмитат + 8HS—CoA+ 7CO2+14NADP++7H2O
36. Зв’язок ПФШ з синтезом нуклеотидів, жирних кислот, мікросомальним окисленням
Значение метаболического пути для различных тканей можно оценить по его активности. Пентозофосфатный путь активно протекает в печени, жировой ткани, коре надпочечников, щитовидной железе, эритроцитах, семенниках и в молочных железах в период лактации; он неактивен в нелактирующей молочной железе и малоактивен в скелетных мышцах. Все ткани, в которых активность данного пути высока, используют в реакциях восстановительного синтеза NADPH, например в реакциях синтеза жирных кислот, стероид ов, аминокислот (с участием глутаматдегидрогеназы) или восстановленного глутатион а в эритроцитах. Вероятно, в условиях активного липогенез а или при наличии любой системы, утилизирующей NADPH, возрастает активная деградация глюкозы по пентозофосфатному пути в связи с увеличением отношения NADP:NADPH. В условиях, которые возникают после приема пищи, может индуцироваться синтез глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и фосфоглюконатдегидрогеназы.
Пентозофосфатный путь поставляет рибозу для синтеза нуклеотидов и синтеза нуклеиновых кислот. Источником рибозы является интермедиат рибозо-5-фосфат, который в реакции с ATP образует PRPP, используемый в биосинтезе нуклеотидов. Мышечная ткань содержит очень малые количества глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и 6-фосфоглюконатдегидрогеназы. Тем не менее скелетная мышца способна синтезировать рибозу. Вероятно, это осуществляется при обращении неокислительной фазы пентозофосфатного пути, утилизирующей фруктозо-6-фосфат. Таким образом, синтез рибозы может осуществляться в ткани, если в ней протекает часть реакций пентозофосфатного пути.
Микросомальное окисление - совокупность реакций первой фазы биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений, катализирующихся ферментными системами мембран эндоплазматического ретикулума гепатоцитов при участии цитохрома Р-450. При дифференциальном центрифугировании эндоплазматический ретикулум оказывается в микросомальной фракции, поэтому эти реакции получили название микросомальных, а соответствующие ферменты - микросомальных оксигеназ.
Суть реакций заключается в гидроксилировании вещества типа R-H с использованием одного атома молекулы кислорода О2, второй атом соединяется с протонами водорода H+ с образованием воды. Донором протонов водорода является восстановленный NADPH + H+. Таким образом, меняется структура исходного вещества, а значит и его свойства, причём они могут как угнетаться, так и наоборот, усиливаться. Гидроксилирование позволяет перейти процессу обезвреживания ко второй фазе — реакциям конъюгации, в ходе которых к созданной функциональной группе будут присоединяться другие молекулы эндогенного происхождения.
Уравнение реакции: RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+
37. В процессе расщепления и дальнейшего превращения глюкозы в печени образуются жирные кислоты и глицерин. Жирные кислоты (часть из них в виде триглицеридов, а часть в свободном виде) выделяются в кровь и транспортируются в депо жировой ткани, например, в подкожную жировую клетчатку, и откладываются там. При избыточном поступлении сахара в организм может повыситься содержание жира в крови (гиперлипидемия), и он в большей степени откладывается в жировых депо.Источниками ресинтеза глюкозы также служат глицерин, образующийся при обмене липидов, и некоторые промежуточные продукты цикла Кребса – лимонная, кетоглутаровая, но в большей степени щавелевоуксусная кислоты.Обмен глюкозы частично осуществляется и через образование глюкуроната (глюкуронатный цикл), который посредством промежуточных стадий ксилулозо-5-фосфата взаимосвязан с гексозомонофосфатным циклом. Глюкуронатный цикл у всех млекопитающих, кроме человека и морской свинки, является местом эндогенного образования аскорбиновой кислоты (витамин С). Глюкуронаты образуются в толстой кишке в процессе бактериального расщепления полисахаридов, поступают в печень, где и включаются в глюкуронатный цикл.
38 Жирные кислоты поступают с пищей или синтезируются в организме (кроме полиеновых кислот). Субстраты, необходимые для синтеза жирных кислот, образуются при катаболизме глюкозы и таким образом, часть глюкозы превращается сначала в жирные кислоты, а затем в жиры. Хотя специфический путь катаболизма жирных кислот заканчивается образованием ацетил-КоА, служащим исходным субстратом для синтеза жирных кислот, процессы синтеза и окисления жирных кислот необратимы. Они происходят в разных компартментах клеток (биосинтез протекает в цитозоле, а окисление - в митохондриях) и катализируются разными ферментами. Окисление жирных кислот как источников энергии увеличивается в постабсорбтивный период, при голодании и физической работе. В этих состояниях их концентрация в крови увеличивается в результате мобилизации из жировых депо, и они активно окисляются печенью, мышцами и другими тканями. При голодании часть жирных кислот в печени превращается в другие "топливные" молекулы - кетоновые тела. Они, в отличие от жирных кислот, могут использоваться нервной тканью как источник энергии. При голодании и длительной физической работе кетоновые тела служат источником энергии для мышц и некоторых других тканей.
39. Углеводный обмен, процессы усвоения углеводов в организме; их расщепление с образованием промежуточных и конечных продуктов (деградация, диссимиляция), а также новообразование из соединений, не являющихся углеводами (глюконсогенез), или превращение простых углеводов в более сложные. Под влиянием пищеварительных ферментов гидролаз (различного типа амилаз, гликозидаз) сложные поли- и олигосахариды подвергаются расщеплению до моносахаридов — гексоз или пентоз, которые утилизируются организмом. Полисахариды ферментативно расщепляются также фосфорилазами с образованием глюкозо-1-фосфата. Деградация гексоз, поступивших в клетку, осуществляется в процессе брожения или гликолиза, а также окислением в пентозофосфатиом цикле.
Печень активно участвует в обмене как простых (жиры) липидов, так и сложных. К последним относятся липопротеиды и сложные липиды. Среди сложных липидов важную роль играют холестерин, желчные кислоты, гормоны. Осуществляя синтез холестерина в обычных условиях, печень использует 30—40% своей мощности.
Часть холестерина в гепатоцитах метаболизируется в желчные кислоты, гормоны, ничтожная часть — в дегидрохолестерин (витамин D2).
В печени синтезируются первичные желчные кислоты — холевая и хенодезоксихолевая. Обычно эти желчные кислоты представлены холатами и связаны с таурином и глицином. Соли первичных желчных кислот, поступая с желчью в кишечник, преобразуются в соли вторичных желчных кислот — дезоксихолевую и литохолевую.
40. Гем является небелковой частью многих гемопротеинов:
· гемоглобин (до 85% общего количества гема организма), локализованный в эритроцитах и клетках костного мозга,
· миоглобин скелетных мышц и миокарда (17%),
· цитохромы дыхательной цепи и P450, цитохромоксидаза, гомогентизатоксидаза, пероксидаза, миелопероксидаза, каталаза, тиреопероксидаза и т.д. – менее 1%.
Строение и синтез гема
Синтез гема в основном идет в предшественниках эритроцитов, клетках печени, почек, слизистой кишечника, и в остальных тканях. Первая реакция синтеза с участием δ-аминолевулинат-синтазы происходит в митохондриях. Следующая реакция при участии аминолевулинатдегидратазы (порфобилиноген-синтазы) протекает в цитозоле. После синтеза порфобилиногена четыре его молекулы конденсируются в тетрапиррол. Различают два вида тетрапирролов - уропорфириноген типа I и уропорфириноген типа III. В синтезе обоих видов порфиринов принимает участие уропорфириноген I-синтаза, в образования уропорфириногена III дополнительно принимает участие фермент уропорфириноген III-косинтаза. Далее уропорфириногены превращаются в соответствующие копропорфириногены. Копропорфириноген III окисляется в протопорфириноген IX и далее в протопорфирин IX. Последний после связывания с железом образует гем, реакцию катализирует феррохелатаза (гемсинтаза).
Регуляция синтеза гемма
Скорость синтеза глобиновых цепей зависит от наличия гема, он ускоряет биосинтез "своих" белков.Основным регуляторным ферментом синтеза гема является аминолевулинатсинтаза. Положительным модулятором аминолевулинатсинтазы служит гипоксия тканей, которая в эритропоэтических тканях индуцирует синтез фермента.В печени повышение активности аминолевулинатсинтазы вызывают соединения, усиливающие работу микросомальной системы окисления (жирорастворимые токсины, стероиды) – при этом возрастает потребление гема для образования цитохрома Р450, что снижает внутриклеточную концентрацию свободного гема. В результате происходит дерепрессия синтеза фермента.
41. Эритроциты – специализированные клетки крови, которые обеспечивают транспорт О2, благодаря наличию в них гемоглобина. В отличии от остальных клеток эритроциты не имеют ядра, митохондрий и рибосом. Поэтому в них не синтезируются белки и нуклеиновые кислоты, отсуцтвует тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование, не окисляются жирные кислоты. Жизнедеятельность эритроцита обеспечивается за счет окисления глюкозы. При этом 90% глюкозы распадается путем гликолиза, а 10% в пентозо-фосфатном пути. Поскольку в эритроцитах нет митохондрий, гликолиз заканчивается образованием лактата.
Значение гликолиза для эритроцитов.
Являются источником АТФ для работы К+, Na+ - АТФазы, которая обеспечивает градиент ионов К+ и Na+ для поддержания структуры эритроцитов.
Являются источником 2,3-дифосфоглицерата,который снижает сродство гемоглобина к О3.
Образуется из метаболита 1,3дифосфоргицерата.
Coopo3 COOH
/ /
Hc-oh HC-O-PO3H3
/ /
CH2-O-PO3H2 CH3-O-PO3H2
1,3дифосфоргицерата 2,3дифосфоргицерата
Является источником НАДН, водород который используется ферментами метгемобинредуктазой.
Метгемоглобин образуется в эритроцитах в результате окисления двухвалентного железа в ставе гемоглобина в трехвалентное под действием различных окислителей в том числе кислорода:
HbFe+O2=МетHbFe(OH)+O2
Метгемоглобин не присоединяет кислород, но его образование происходит постоянно. Специальный фермент- метгемогобинредуктаза-производит всстановление МетНbFe2+ в нормальоный HbFe3+ с использованием гликолитического НАДН
МетHb(Fe2+)+НАДН---Hb(Fe3+)+НАД+
Значение пентозно-фосфатного пути для эритроцитов:
Является источником НАДФн, водород который используется для работы антиокислительной системы эритроцитов, в частности фермента глутатионпродуктазы. Антиоксидантная система направлена на борьбу с гемолизом эритроцитов, который может наступить при действии большого количества окисляющих веществ на мембраны. В состав этой системы входят ферменты: супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионпредуктаза.
Супероксиддисмутаза обеспечивает защиту от супероксидных ионов, вызывающих свободнорадикальные процессы, которые стимулируют перекисное окисление мембранных фосфолипидов, приводящее к повреждению мембраны и гемолизу эритроцитов. Супероксидные ионы легко окисляются и восстанавливаются, т. Е. отдают и принимают электрон, что используется супероксиддисмутазой для обезвреживания
О2+О2+Н2=О2+Н2О2
Каталаза-обеспечивает защиту эритроцитов от Н2О2 т. К. каталаза катализирует ее распад.
2Н2О2-----2Н2О+О2
Глутатиопероксидаза защищает эритроциты от перекисного окисления мембран т. К. обеспечивает расщепление органических и неорг перекисей. Фермент содержит в качестве кофермента трипептид глутатион.
42. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз
Характеризуется целым рядом последовательных фаз. Повреждение сосудистой стенки, обнажение ее внутренних структур способствуют адгезии и агрегации тромбоцитов. В эту фазу выделяются биологически активные вещества, которые вызывают сужение сосуда, уменьшая размер повреждения, усиливают адгезию и агрегацию тромбоцитов. Образуется первичный рыхлый тромбоцитарный.
Повреждение внутренней поверхности сосуда - Адгезия тромбоцитов - Активация тромбоцитов - Агрегация тромбоцитов - Первичный тромбоцитарный тромб
Большинство факторов свертывания крови — вещества белковой природы, образующиеся в печени. Их недостаток может быть связан с нарушением функции печени.
Основные фазы процесса:
1) образование тромбопластина;
2) образование тромбина;
3) образование фибрина.
Первая фаза — образование и высвобождение тромбопластина (тромбокиназы) — весьма активного фермента.
Различают тканевой (внешний) тромбопластин, выделяющийся из клеток поврежденного сосуда и тканей, и кровяной (внутренний), освобождающийся при разрушении тромбоцитов.
Вторая фаза - образование тромбина. Последний образуется при взаимодействии протромбина и тромбопластина с обязательным участием ионов кальция и других факторов свертывающей системы.
Тромбин, расщепляя фибриноген, превращает его нерастворимый белок фибрин. Это и есть третья фаза свертывания крови. Нити фибрина, выпадая в осадок, образуют густ сеть, в которой «запутываются» клетки крови, прежде всего эритроциты. Сгусток приобретает красный цвет. Тромбин, кроме того, активирует XIII фактор свертывания крови, который связывает нити фибрина, укрепляя тромб.
Противосвертывающая система
Включает следующие основные компоненты:
простациклин (тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов);
антитромбин III (активирует тромбин и другие факторы свертывания крови);
гепарин (препятствует образованию кровяного тромбопластина, сдерживает превращение фибриногена в фибрин).
Фибринолитическая система
Эта система разрушает фибрин. Основным компонентом ее является плазмин, который образуется из плазминогена под действием тканевого активатора плазминогена (ТАЛ).
Плазмин расщепляет фибрин на отдельные фрагменты — продукты деградации фибрина (ПДФ).
В дальнейшем тромб, остановивший кровотечение, подвергается ретракции (сжатию) и лизису (растворению).