Регенерация печени и межклеточные коммуникации




 

Регенерация печени сопровождается многократными и многосторонними взаимодействиями между различными типами ее клеток, и обеспечивается различными факторами роста, комплексом специфических белков и цитокинами, которые вовлечены в регулирование врожденных и адаптивных иммунных ответов и ответственны за контроль клеточного роста и апоптоз [41]. Среди факторов роста особую роль играют: альфа фактор роста (ТGF-а) и гепатоцитный фактор роста (НGF), которые являются сильными стимуляторами митогенной активности гепатоцитов и важными регуляторами регенерации печени [8]. В ходе регенерации большинство гепатоцитов проходят через один или два митотических цикла.

При действии различного рода повреждающих факторов цитокинами запускается каскад межклеточных коммуникаций, которые обеспечивают механизм выживания и репарации [24]. Увеличение числа тканевых макрофагов происходит уже в первые часы после действия повреждающих факторов и опосредовано активированными макрофагами несколько позже клетками Ито [35]. Активированные макрофаги участвуют в реконструкции межклеточного вещества, стимулируют приток моноцитов и пролиферацию клеток Купфера. Это могут быть цитокины, освобождаемые из цитозоля, поврежденных гепатоцитов и клеток Ито. Увеличение количества клеток Ито может происходить за счет локальной агрегации клеток, миграции клеток Ито в зоны повреждения или за счет локальной пролиферации [45].

В последнее десятилетие в научной литературе активно обсуждается вопрос о наличии в печени стволовых клеток, за счет которых может происходить ее регенерация. Они локализованы в перипортальных областях, и способны к интенсивной пролиферации, когда блокировано деление полиплоидных гепатоцитов, проявляют «смешанный» фенотип – гепатобластов, фетальных и зрелых гепатоцитов, холангиоцитов. Пролиферация овальных клеток неразрывно связана с пролиферацией клеток Ито, что, по мнению S. Thorgeirsson, указывает на тесную функциональную взаимосвязь между клетками мезенхимы и стволовыми клетками печени [45].

В основе регенерации печени лежит взаимодействие эпителиальных и мезенхимных (стромальных) клеточных типов и вырабатываемых ими биологически активных веществ и макромолекул ВМК. На современном этапе в восстановительном росте печени выделяют 4 основных механизма, обеспечивающих регенерацию поврежденной печени за счет нескольких типов клеток: зрелые гепатоциты; овальные клетки, расположенные в канале Херинга; экзогенные стволовые клетки из циркулирующих гемопоэтических клеток или из стволовых клеток костного мозга.

Регенерация на ультрамикроскопическом уровне проявляется в гиперплазии и гипертрофии органелл, диссоциации рибосом из гранулярного ЭПР, увеличении активности Na+-K+ -ATФазы, изоформ фосфолипазы А2, при этом пролиферирующие гепатоциты становятся менее восприимчивыми к внеклеточным сигналам. Усиливается внутрипеченочный кровоток.

Главным механизмом увеличения количества диплоидных гепатоцитов является их пролиферация [23]. Митотическая активность и плоидность гепатоцитов зависят от стадии онтогенеза, времени суток, зоны печеночного ацинуса, видовой принадлежности, динамики накопления в них железа.

В процессе регенерации печени происходит образование высокоплоидных клеток [27]. Полиплоидизация гепатоцитов осуществляется путем чередования ацитокинетических и полиплоидизирующих реституционных митозов по схеме: 2с—2с X 2—4с X 2 -► 8с и т. д. Межвидовая изменчивость уровней плоидности гепатоцитов обеспечивается различными механизмами дифференцировки. Плоидность гепатоцитов строго не коррелирована с размером клеток, но положительно соотносится с особенностями метаболизма, и отрицательно - с метаболической пластичностью и обратно пропорционально продолжительности жизни. Низкий регенераторный потенциал печени отмечается у полиплоидных видов.

Координация между процессами репликации и репарации протекают при непосредственном участии PCNA, за счет пространственной реорганизации различных областей хроматина определяя временной запуск репарации и репликации. PCNA как фактор процессивности обнаружена у всех организмов. Более длительное присутствие PCNA в более поздних стадиях S фазы регистрируется в поврежденных областях печени и вероятно отражает специфичное регулирование активности генома и CHECKPOINTS-систем. Нарушение этих процессов экологическими агентами и эндогенными метаболитами инициирует прогрессию рака, нарушение эксцизионной репарации (NER) и репарации двойных разрывов ДНК.

Стимуляция регенерации может протекать за счет некрогормонов, адренорецепции, гипоксии, функциональной нагрузки на желчевыделение, факторов роста, альбумин - билирубинового комплекса, адреналина и глюкагона, препаратов пуриновых и пиримидиновых производных, фактора аутокринного механизма регенерации. Эндогенные иммунодепрессанты как потенциальные гепатопротекторы, малые дозы ацетилсалициловой кислоты модулируют иммунную систему, контролируют восстановительный рост печени, репаративные процессы. Ингибиторы роста гепатоцитов продуцируются синусоидальными клетками и клетками Купфера.

Таким образом, конечный результат регенерации — это восстановление массы и сохранения нормальной гистологии печени. Причем, весь этот комплекс мероприятий происходит, в то время, когда печень продолжает обеспечивать всю метаболическую поддержку, необходимую для поддержания жизнедеятельности организма.

 



Поделиться:




Поиск по сайту

©2015-2024 poisk-ru.ru
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2017-11-19 Нарушение авторских прав и Нарушение персональных данных


Поиск по сайту: