Гепатоцеребральная дистрофия

Гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вильсона-Коновалова) относится к наследственным заболеваниям с преимущественным поражением экстрапирамидной системы, наследуется по аутосомному типу. Частота встречаемости составляет 2-3 случая на 100 000 на­селения. Частота гетерозиготного носительства - 1:100. Гепатоцеребральная дистрофия является моногенным заболеванием с лока­лизацией патологического гена на длинном плече 13-й хромосомы (13q14.3). В 1993 году был клонирован ген болезни. Выявлены раз­ные (свыше 20) мутации данного гена.

Гепатоцеребральная дистрофия характеризуется большим фенотипическим полиморфизмом, который связан с различной экспрес­сией гена (зависящей от гормональной регуляции) и с формировани­ем разноаллельных гомозигот.

В основе патогенеза данного заболевания лежит нарушение выве­дения из печени фракции меди с желчью (регуляторной меди) и сниже­ние скорости включения меди в церуллоплазмин. Нарушение синтеза церуллоплазмина играет вторичную роль. Первичным биохимическим дефектом, ответственным за появление болезни, является АТФ-аза Р-типа, осуществляющая функцию транспорта меди. В связи с этим медь депонируется в гепатоцитах, вызывая гепатит с последующим пе­реходом в цирроз. В дальнейшем медь входит в кровь, вызывая гемо­литическую анемию (токсическое действие меди на мембраны эритро­цитов). Кроме того, медь откладывается в других органах, в первую очередь в мозге и роговице, что ведет к патологическим изменениям в подкорковых узлах и появлению роговичного кольца Кайзера-Флей-шера (отложение зеленовато-бурого пигмента в роговице).

Патоморфологически при гепатоцеребральной дистрофии, кро­ме цирроза печени, часто можно найти спленомегалию и расширение вен пищевода, что может приводить к тромбоцитопении и внутрен­ним кровотечениям. Почти у всех больных нарушается система свер­тывания крови (нарушен синтез прокоагулянтов), повышается прони­цаемость капилляров, что ведет к кровоточивости десен, носовым кро­вотечениям, кровоподтекам на теле. Нарушение дезинтоксицирующей функции печени приводит к расстройству метаболизма эстрогенов и других гормонов, поэтому нередко отмечаются гормональные расстрой­ства (дисменорея, спонтанные аборты, гинекомастия у мальчиков, за­держка полового развития). Поражение почек, нарушение канальцс-вой реабсорбции ведет к развитию гиперкальциемии, гиперкальцикрии, гипофосфатемии, гиперфосфатурии, остеопорозам и как следствие этого - переломам костей, разрушениям зубов, артрозам.

Среди структур головного мозга, прежде всего, страдают чечевицеобразные ядра (особенно скорлупа), хвостатые и зубчатые ядра, кора мозжечка и больших полушарий. Кроме того, вследствие ангиотоксического воздействия развивается атония мелких сосудов и ка­пилляров мозга с возникновением мелких кровоизлияний и периваскулярного отека.

Н.В. Коновалов выделяет следующие формы болезни:

1) брюшная форма начинается в возрасте 5-17 лет и характери­зуется разными вариантами поражения печени, иногда проте­кает очень остро.

2) аритмо-гиперкинетическая (ранняя) форма начинается в воз­расте 7-15 лет и характризуется аритмическими гиперкинезами, чаще торсионно-дистонического характера. Гиперкинезы захватывают не только туловище и конечности, но и мышцы ответственные за глотание и артикуляцию, что часто ведет к дизартрии и дисфагии. Быстро нарастает мышечная ригидность, развиваются анкилозы суставов. Характерно снижение интел­лекта, психические нарушения. Без лечения больные умирают через 2-3 года.

3) дрожателъно-ригидная форма начинается в 15-25 лет и про­текает более доброкачественно. Одновременно развивается ригидность и дрожание, часто отмечаются дисфагия и дизарт­рия. В клинической картине могут преобладать дрожание или ригидность. Выраженность висцеральных нарушений и психи­ческих расстройств варьирует.

4) дрожательная форма начинается в возрасте 20-25 лет, реже позже (в 40-50 лет), течет доброкачественно. Основной симп­том болезни - крупноразмашистое дрожание, которое при дви­жениях нарастает. Интеллект длительно сохраняется, висце­ральные нарушения незначительные.

5) эктрапирамидно-корковая форма не является самостоятельной и может развиться со временем из любой основной формы. Ха­рактеризуется присоединением к имеющимся типичным нару­шениям пирамидных парезов и эпилептических припадков с быстрым прогрессированием психических нарушений.

Диагностика

Важным диагностическим тестом является выявление кольца Кайзера-Флейшера, которое можно обнаружить визуально или при по­мощи щелевой лампы. Патогномоничным для гепатоцеребральной ди­строфии признаком является снижение церуллоплазмина в сыворотке крови ниже 1,3 ммоль/л. Уровень свободной меди в сыворотке крови повышен. Экскреция меди с мочой также повышена (более 80 мг/сут или 1,25 ммоль/сут). В биоптатах печени также обнаруживается повы­шенное количество меди уже на ранних стадиях заболевания.

Наиболее точным диагностическим критерием в настоящее вре­мя является молекулярно-генетическое тестирование. КТ и МРТ позволяют выявить атрофические изменения в области больших по­лушарий, мозжечка, подкорковых структур и расширение желудоч­ковой системы.

Лечение

1. Основным препаратом, который позволяет осуществлять па­тогенетическую терапию данного заболевания, является Д-пе~ ницилламин - тиоловое соединение, образующее комплексы с тяжелыми металлами, в том числе с медью. Д-пеницилламин (купренил, артамин, металлкаптоза) на значают по 0,25 г ежедневно (в течение 1-2 недель) с дальней шим постепенным увеличением дозы на 1 таблетку (0,25) в не делю до достижения терапевтической дозы (1-1,5 г/сут). Сле­дует отметить, что в течение первых 3-6 месяцев лечения куп ренилом может быть временное нарастание неврологического дефекта, что связано со сдвигом баланса меди и резкой экскре цией ее с мочой.

2. Препараты цинка (сульфат и ацетат цинка) назначают по 50 мг 3 раза в день (за 30 мин до еды). Связываясь с белком (металлотионином) кишечника, они способствуют экскреции меди с желчью и выведению ее с калом.

3. Используют также триентин (по 400-800 мг 3 раза в день) или тетратиомолибдат.

Необходима диета с низким содержанием меди (менее 1,5 г/сут). Много меди в таких продуктах, как печень, грибы, шоколад, орехи, бобовые.

Систематически проводят лечение витаминами группы В, an тиоксидантами (витамин Е, эссенциале, аскорбиновая кисли та). Иногда прибегают к трансплантации печени.