Он позволяет определить:
1. Генетический груз популяции – долю мутантных генов;
2. Количество фенотипически здоровых гетерозигот (Аа), т.е. индивидуумов- носителей рецессивногоаллеля;
3. Генетическую структуру популяции: частоты доминантных и рецессивных аллелей.
Закон действует в идеальных популяциях, состоящих из бесконечного числа особей, полностью панмиктических и на которых не действуют факторы отбора.
(Панмиксия (от др.-греч. πᾶν — всё и μῖξις — смешение) — свободное скрещивание разнополых особей в популяции.)
22.Клинико-генеалогический метод, его использование при
медико-генетическом анализе.
В основе генеалогического метода, предложенного в конце XIX века Ф.Гальтоном, лежит составление родословных, на основании выявления всех членов анализируемой семьи, установления степени их родства, и прослеживания того или иного признака в ряду поколений.
Применительно к целям медицинской генетики этот метод часто называют клинико-генеалогическим, так как наибольший интерес исследователей в этой области вызывает изучение сегрегации патологического симптома или болезни.
Клинико-генеалогический метод наиболее универсальный и поэтому используется для решения широкого круга задач медицинской генетики. Несмотря на появление новых лабораторных методов, анализ родословных не потерял своей актуальности и успешно применяется для установления наследственного характера признаков и заболеваний. Правильно составленная родословная с выявлением всех членов семьи, установлением между ними родственных связей и оценкой состояния их здоровья позволяет с достаточно высокой вероятностью установить тип наследования и определить пенетрантность и экспрессивность мутантного гена.
Клинико-генеалогический метод демонстрирует генетическую гетерогенность многих заболеваний, например, таких как альбинизм, тугоухость, наследственная моторно-сенсорная нейропатия и др.
Метод включает два этапа: сбор сведений о семье и генеалогический анализ. Составление родословной часто представляется несложным делом, однако при кажущейся доступности и простоте этот метод требует большой тщательности, умения правильно задавать вопросы, высокой квалификации врача.
Сбор сведений начинается от пробанда. Пробандом называется лицо, родословную которого необходимо составить. Им может быть больной или здоровый человек — носитель какого-либо признака или лицо, обратившееся за советом к врачу-генетику. Братья и сестры пробанда называются сибсами. Обычно родословная составляется по одному или нескольким признакам.
Хотя генеалогический метод является одним из самых давних, его возможности далеко не исчерпаны благодаря использованию новых, более совершенных методов анализа фенотипа, выявлению гетерозиготных носителей, учету влияния факторов среды и т. п.
Для составления родословной проводят краткие записи о каждом членеродословной с точным указанием его родства по отношению к пробанду. Затем делают графическое изображение родословной; для составления схемы приняты стандартные символы.
При составлении родословной поколения можно обозначать римскими цифрами сверху вниз (слева от родословной). Потомство одного поколения (сибсы) располагается в одном горизонтальном ряду в порядке рождения (слева направо). В пределах одного поколения каждый член обозначается арабскими цифрами, в том числе мужья и жены сибсов. Каждый член родословной может быть обозначен соответствующим шифром, например II-5. III-7.
Генеалогический метод тем информативнее, чем больше имеется достоверных сведений о здоровье родственников больного. При собирании генетических сведений и их анализе надо иметь в виду, что признак может быть выражен в разной степени, иногда незначительной (так называемые микропризнаки).
После составления родословной начинается второй этап — генеалогический анализ, целью которого является установление генетических закономерностей. Вначале требуется установить, имеет ли признак наследственный характер.В случае обнаружения наследственного характера признака необходимо установить тип наследования: доминантный, рецессивный, сцепленный с полом.
Основные признаки аутосомно-доминантного наследования:
· проявление признака в равной мере у представителей обоих полов;
· наличие больных во всех поколениях (по вертикали) и при относительно большом количестве сибсов и по горизонтали (у сестер и братьев пробанда);
· у гетерозиготного родителя вероятность рождения больного ребенка (если второй родитель здоров) составляет 50 %.
Следует учесть, что и при доминантном типе наследования может быть пропуск в поколениях за счет слабо выраженных, «стертых» форм заболевания (малая экспрессивность мутантного гена) или за счет его низкой пенетрантности (когда у носителя данного гена признак отсутствует).
Основные признаки аутосомно-рецессивного наследования:
· относительно небольшое число больных в родословной;
· наличие больных «по горизонтали» (болеют сибсы — родные, двоюродные);
· родители больного ребенка чаще фенотипически здоровы, но являются гетерозиготными носителями рецессивного гена;
· вероятность рождения больного ребенка составляет 25 %.
При проявлении рецессивных заболеваний нередко встречается кровное родство родителей больных. Следует иметь в виду, что наличие отдаленного родства бывает неизвестно членам семьи. Приходится учитывать косвенные соображения, например, происхождение из одного и того же малонаселенного пункта или принадлежность к какой-либо изолированной этнической или социальной группе.
Существует тип наследования, сцепленного с полом. Заболевания, обусловленные геном» локализованным в Х-хромосоме, могут быть как доминантными, так и рецессивными.
При доминантном Х-сцепленном наследовании заболевание одинаково проявляется как у мужчин, так и у женщин и в дальнейшем может передаваться потомству. В этом случае женщина может передать этот ген половине дочерей и половине сыновей (ее генотип — ХАХа, вероятность передачи Х-хромосомы с доминантным мутантным геном — 50 %). Мужчина же передает этот ген с Х-хромосомой всем дочерям. Понятно, что сыновья, имеющие в генотипе только одну материнскую Х-хромосому, этот ген от отца унаследовать не могут. Примером такого заболевания является особая форма рахита, устойчивого к лечению кальциферолами (вит. D).
При рецессивном наследовании заболеваниями, сцепленными с Х-хромосомой, как правило, страдают мужчины. Гетерозиготная носительница – мать- передает мутантный ген половине сыновей (которые будут больны) и половине дочерей, которые, оставаясь фенотнпически здоровыми, как и мать, тоже являются носительницами и передают рецессивный ген вместе с Х-хромосомой следующему поколению. Примерами такого заболевания являются цветовая слепота (дальтонизм), гемофилия. В редких случаях эти признаки могут проявиться и у женщин, если ее отцом был больной мужчина, а мать была гетерозиготна.
Медико-генетическое консультирование немыслимо без клинико-генеалогического метода, поскольку именно он позволяет выявить в родословной лиц, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена, и определить прогноз потомства в семье, где имеется или предполагается рождение ребенка с наследственной патологией.
23.Биохимический метод, его сущность, возможности применения при медико-генетическом консультировании.
Биохимические методы.
Эти методы используются для диагностики болезней обмена веществ, причиной которых является изменение активности определенных ферментов. С помощью биохимических методов открыто около 500 молекулярных болезней, являющихся следствием проявления мутантных генов. При различных типах заболеваний удается либо определить сам аномальный белок-фермент, либо промежуточные продукты обмена. Эти методы отличаются большой трудоемкостью, требуют специального оборудования и потому не могут быть широко использованы для массовых популяционных исследований с целью раннего выявления больных с наследственной патологией обмена.
В последние два десятилетия в разных странах разрабатываются и применяются для массовых исследований специальные программы.
Первый этап такой программы состоит в том, чтобы среди большого количества обследуемых выделит предположительно больных, имеющих, какое-то наследственное отклонение от нормы. Такая программа называется просеивающей, или скриннинг-программой (англ. screening — просеивание). Для этого этапа обычно используется небольшое количество простых, доступных методик (экспресс-методов). Экспресс-методы основаны на простых качественных реакциях выявления продуктов обмена в моче, крови.
На втором этапе проводится уточнение (подтверждение диагноза или отклонение при ложно-положительной реакции на первом этапе). Для этого используются точные хроматографические методы определения ферментов, аминокислот и т. п.
Применяют также микробиологические тесты, они основаны на том, что некоторые штаммы бактерий могут расти только в средах, содержащих определенные аминокислоты, углеводы. Удалось получить штаммы по веществам, являющимся субстратамиили промежуточными метаболитами у больных при нарушении обмена. Если в крови или моче есть требуемое для роста вещество, то в чашке Петри вокруг фильтровальной бумаги, пропитанной одной из этих жидкостей, наблюдается активное размножение микробов, чего не бывает в случае анализа у здорового человека. Разрабатываются различные варианты микробиологических методов.
Биохимические, иммунологические и другие параклинические методы не являются специфичными для генетической консультации, но применяются так же широко, как и при диагностике ненаследственных болезней. При наследственных болезнях часто возникает необходимость применять те же тесты не только у пациента, но и других членов семьи (составление биохимической или иммунологической "родословной")
24.Близнецовость у человека, критерии определения идентичности близнецов. Близнецовый метод в генетическом анализе.
Близнецы— дети одной матери, резвившиеся в течение одной беременности и появившиеся на свет в результате одних родов практически одновременно. Близнецы могут быть как однополые, так и разнополые.
Выделяют два основных типа близнецов:
· монозиготные (гомозиготные);
· дизиготные (гетерозиготные).
Монозиготные (однояйцовые, гомозиготные или идентичные) близнецы образуются из одной зиготы (одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом), разделившейся на стадии дробления на две (или более) части. Они обладают одинаковыми генотипами. Монозиготные идентичные близнецы всегда одного пола и обладают очень большим портретным сходством.
Дизиготные близнецы развиваются в том случае, если две яйцеклетки оплодотворены двумя сперматозоидами. Естественно, дизиготные близнецы имеют различные генотипы. Они сходны между собой не более, чем братья и сестры, так как имеют около 50 % идентичных генов.
Общая частота рождения близнецов составляет примерно 1 %, из них около 1/3 приходится на монозиготных близнецов.
Для подтверждения монозиготности близнецов, используют ряд подходов:
· сравнение по многим, главным образом, морфологическим признакам - пигментация глаз, волос и кожи, особенности волосяного покрова на голове и теле, а также форма волос, форма ушей, носа, губ и ногтей, пальцевые узоры (полисимптомный подход);
· сравнение по эритроцитарным антигенам – группы крови АВО, резус, MN и др., по белкам и сыворотки крови: все перечисленные маркеры относятсяк категории моногенных менделирующих признаков, а контролирующие их гены отличаются узкой нормой реакции (иммунологический подход);
· сравнение данных ЭКГ и ЭГ- электрокардиографии и энцефалограмм - близнецов (клинико-функциональный метод);
· трансплантационный тест, заключающийся в перекрестной пересадке кожи у близнецов (вариант иммунологического подхода, успешная перекрестная пересадка – наиболее достоверный критерий монозиготности).
Близнецовый метод используется для выяснения наследственной обусловленности признаков и хорошо демонстрирует взаимоотношения между генотипом и внешней средой. С помощью этого метода удалось оценить значимость генетической предрасположенности к многим заболеваниям, пенетрантность, экспрессивность и условия проявления тех или иных видов патологии. Близнецовые данные оказываются полезными для количественной оценки степени генетической детерминированности отдельных признаков, в связи с чем, близнецовый метод можно считать одним из важных методов количественной генетики.
Таким образом, близнецовый метод позволяет количественно оценить вклад наследственности (генотипа) и вклад окружающей среды в развитие изучаемого признака (болезни).
Близнецовый метод включает следующие этапы: