Инвазивная пренатальная диагностика
Инвазивные методы позволяют получать клетки и ткани плода и провизорных органов (хориона, плаценты). Забор материала производится трансабдоминально (через брюшную стенку) под контролем ультразвука.
Инвазивные методы подразделяют на:
хорионбиопсию - получение клеток, формирующих плаценту (срок беременности 10-14 недель);
плацентобиопсия - получение клеток плаценты (срок беременности 14-20 недель);
амниоцентез - пункция околоплодного пузыря с забором небольшого количества околоплодных вод (срок беременности 15 -18 недель);
кордоцентез - забор крови из пуповины плода (срок беременности с 20-ой недели);
в редких случаях проводят биопсию тканей плода.
Риск осложнений беременности (прерывание беременности или гибель плода) после хорионбиопсии и плацентоцентеза не превышает популяционный риск прерывания беременности в первом триместре -1%; после амниоцентеза риск еще меньше около 0,2%; при кордоцентезе риск осложнений возрастает до 3.3%.
Показаниями для проведения инвазивной пренатальной диагностики с целью исключения хромосомных болезней плода являются:
1. возраст беременной женщины старше 35 лет (так, синдром Дауна выявляется примерно в 1 случае из 700 родов в популяции в целом, а у женщин старше 35 лет – около 1 случая на 30 родов, такая же ситуация характерна и для других хромосомных болезней);
2. наличие в анамнезе у предыдущего ребенка (детей) болезни Дауна или других хромосомных болезней, либо множественных врожденных пороков развития;
3. ультразвуковые маркеры хромосомных болезней у плода;
4. сбалансированная хромосомная перестройка у кого-либо из родителей;
5. относительным показанием является высокий риск рождения ребенка с синдромом Дауна по результатам биохимического скрининга маркерных сывороточных белков.
Наиболее широко инвазивная пренатальная диагностика используется для исключения хромосомных болезней плода (синдрома Дауна, Эдвардса и т.д.) Для этого выполняется кариотипирование клеток хориона/плаценты/амниоцитов или лимфоцитов пуповинной крови плода.
Кариотипирование – цитогенетический метод - позволяющий выявить отклонения в структуре и числе хромосом плода.
Анализ хромосомного набора, клеток ворсин хориона и плаценты позволяет, практически, в 98,6% случаев выявить хромосомные аномалии у плода и скорректировать дальнейшее ведение беременности.
Благодаря современным методам было установлено, что множество тяжелых врожденных заболеваний определяется нарушениями структуры хромосом или их количества в клетке. Самое известное и распространенное хромосомное заболевание – синдром Дауна, тяжелая врожденная патология, характеризующаяся умственной отсталостью, нарушениями иммунитета и сердечной деятельности и т.д. обусловлена присутствием лишней 21 хромосомы в кариотипе больного.
11.1 Наследственно обусловленные реакции на воздействие внешних факторов. Болезни с наследственным предрасположением имеют отличия от генных болезней, которые заключаются в необходимости влияния на организм человека факторов внешней среды, чтобы эти болезни проявились. По генетической природе болезни с наследственным предрасположением делятся на 2 группы.
1. Моногенные болезни с наследственным предрасположением.
Эта группа болезней характеризуется тем, что предрасположение определяется только одним геном, т. е. оно связано с мутацией этого гена. К ней относят: нейрофиброматоз, синдром Марфан, семейную гиперхолестеринемию, несовершенный остеогенез, атрофическую миотонию, ахондроплазию, аденоматозный полипоз толстой кишки, болезнь Гентингтона, поликистоз почек, муковисцидоз, гемоглобинопатии. Для проявления признаков болезни необходимо обязательное воздействие фактора внешней среды. Этот фактор обычно точно идентифицируется и по отношению к данной болезни рассматривается как специфический.
2. Полигенные болезни с наследственным предрасположением.
Эта группа заболеваний определяется несколькими генами, каждый из которых является скорее нормальным, чем патологически измененным. Определение этих генов представляется весьма сложной задачей. К ней относятся: сахарный диабет, подагра, расщелина губы, расщелина неба, которые носят семейный характер. Свое патологическое проявление они осуществляют при взаимодействии с целым комплексом факторов внешней среды. Такие болезни носят название мультифакториальных, т. е. развиваются под влиянием большого количества факторов, как внешних, так и внутренних. При этом относительная роль генетических факторов и факторов внешней среды различна не только для данной болезни, но и для каждого индивидуального случая заболевания.
Указанные особенности делают эти болезни разными и в генетическом отношении, и по значимости в патологии человека. Первая группа болезней относительно немногочисленна, к ним применимы методы менделевского генетического анализа, их профилактика и лечение достаточно определенны и в ряде случаев эффективны. Учитывая главную роль среды в их проявлении, эти болезни рассматриваются как наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов.
Мультифакториальные болезни составляют 90% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека. Анализ этих заболеваний по уточнению роли индивидуальных генов и их взаимодействия с факторами внешней среды оказывается весьма трудной задачей, поэтому в их лечение и профилактику генетика до настоящего времени не внесла заметного вклада.
Нежелательные реакции у генетически предрасположенных индивидов могут вызывать определенные пищевые продукты. Известна непереносимость молочного сахара - лактозы. У лиц с этим дефектом после употребления молока возникает ощущение дискомфорта в кишечнике и понос. Суть дефекта сводится к отсутствию выработки лактазы в кишечнике, в результате чего не расщепляется лактоза, что создает условия для размножения гнилостной микрофлоры. Мутантные формы гена лактазы широко распространены у восточных народов, среди американских индейцев и афроамериканцев. Некоторые дети страдают целиакией - синдромом нарушения полостного пищеварения в связи с непереносимостью глютена (белок пшеницы и других злаков). Дети начинают тяжело болеть, как только начинается прикорм манной кашей. Без продуктов из пшеницы такие дети развиваются нормально. Моногенные формы наследственной предрасположенности наследуются, как правило, по аутосомно-рецессивному или по Х-сцепленному рецессивному типу.
11.2 клинико-генетическая характеристика полисомий по половым хромосомам. Это группа хромосомных болезней, представленная различными комбинациями дополнительных Х- или Y-хромосом, Общая частота полисомии по Х- или Y-хромосомам среди новорождённых составляет 1,5:1000—2:1000. В основном это полисомии XXX, ХХY и ХYY. Мозаичные формы составляют примерно 25%. Синдром трипло-Х (47,ХХХ). Среди новорождённых девочек частота синдрома составляет 1:1000. Женшины с кариотипом XXX в полном или мозаичном варианте имеют в основном нормальное физическое и психическое развитие. Интеллектуальное развитие нормальное или на нижней границе нормы. Синдром Клайнфелтера включает в себя случаи полисомии по половым хромосомам, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы. Наиболее часто встречающийся синдром — синдром Клайнфелтера с набором 47,ХХY. Этот синдром (в полном и мозаичном варианте) встречается с частотой 1:500-1:750 новорождённых мальчиков. Варианты полисомии с большим числом Х- и Y-хромосом встречаются редко. У больных отмечаются высокий рост, женский тип телосложения, гинекомастия, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Яички уменьшены. Больные бесплодны. Синдром дисомии по Y-хромосоме (47,ХYY) встречается с частотой 1:1000 новорождённых мальчиков. Большинство мужчин с таким набором хромосом не отличаются от нормальных индивидов по физическому и умственному развитию, имеют рост немного выше среднего. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в плодовитости у большинства ХYY-индивидов нет. Синдром Шерешевского-Тёрнера (45, Х) — единственная форма моносомии у живорождённых.Частота синдрома Шерешевского-Тернера среди новорождённых девочек равна 1:2000-1:5000. Наряду с моносомией во всех клетках (45,X) встречаются другие формы хромосомных аномалий по половым хромосомам: это делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы [46,Х,Хр-; 46,Х,Хq-]; изохромосомы, кольцевые хромосомы;различные варианты мозаицизма. Клинически синдром Шерешевского-Тернера проявляется в трёх «направлениях»: 1) гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков; 2) врождённые пороки развития; 3) низкий рост. У детей с синдромом Шерешевского-Тёрнера часто (до 25% случаев) встречаются разные врождённые пороки сердца и почек. Короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, отек голеней, кистей рук и предплечий. Для взрослых характерны нарушения скелета, черепно-лицевые дизформации, остеопороз, низкий рост волос на шее, антимонголоидный разрез глазных щелей, птоз и др.
11.3 организация медико-генетической службы в украине. Сегодня медико-генетическая служба Украины представлена семью межобластными центрами, которые расположены в крупных городах. В основе формирования медико-генетической службы должен лежать дифференцированный подход к созданию ее отдельных звеньев. При этом можно выделить несколько уровней, каждый из которых должен включать необходимый объем клинико-лабораторных исследований. Первый уровень - это уровень общей сети лечебно-профилактических учреждений.
Основная задача на нем сводится к выявлению врожденных пороков развития и наследственных заболеваний с выраженным клиническим фенотипом (болезнь Дауна, полидактилия, адреногенитальный синдром, расщепление губы и нёба и др.) Решение этой задачи осуществляется родильными домами, детскими поликлиниками и стационарами. Отчасти эту задачу помогают решать женские консультации путем выявления женщин высокого риска и отбора на пренатальную диагностику. Врач любой специальности, особенно врач-педиатр должен знать показания для отбора больных и направления на консультацию к врачу-генетику. Эти показания следующие: 1) Нарушения процессов роста и развития 2) Пороки развития 3) Упорно текущий, не поддающийся обычному лечению рахит 4) Ожирение в сочетании с поражением глаз, ЦНС и пр. 5) Хроническая бронхолегочная патология неясного генеза 6) Умственная отсталость неясного генеза (исключая последствия внутричерепной родовой травмы и инфекционных заболеваний 7) Заболевания, сопровождающиеся изменением цвета и запаха мочи 8) Заболевания почек (семейные случаи) 9) Болезни близнецов Показания для медико-генетического консультирования:
1) Определение риска рождения повторного больного ребенка 2) Прогноз потомства от кровнородственных браков 3) Наличие в семье наследственных заболеваний и прогноз будущего потомства Второй уровень - уровень областных лечебно-профилактических учреждений, где врачами-специалистами различного профиля выявляется основная масса врожденных и наследственных дефектов путем использования биохимических методов, селективного скрининга, а также более широкого спектра функциональных методов исследования. Третий уровень - это областные (краевые, республиканские) медико-генетические консультации, располагающие клинико-лабораторными возможностями для идентификации наследственных форм патологии с помощью методов биохимического анализа, исследования структуры хромосом (кариотипирование). На этом уровне выявляется основная масса хромосомной патологии и часть моногенных болезней. Областные МГК обеспечивают медико-генетическую помощь на территориях с числом рождений 50 000 - 100 000 в год (примерно 3,5-7 млн жителей). Основными задачами медико-генетического консультирования являются: - внедрение массового скрининга новорожденных на ФКУ, врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, галактоземию и муковисцидоз с охватом не менее 95 % родившихся и обеспечение выявленных больных лечением; - диагностика болезни Дауна и других хромосомных болезней в группах высокого риска; - внедрение методов УЗИ плода, определение альфа-фетопротеина и других маркеров в сыворотке крови беременных; - медико-генетическое консультирование семей; - внедрение методов селективного скрининга в группах риска; - подготовка кадров специалистов по медицинской генетике; - пропаганда медико-генетических знаний; - развитие медико-социальной реабилитации семей, имеющих больных детей. Межобластные медико-генетического консультирования наряду с задачами областной МГК имеют дополнительные цели: диагностика и лечение некоторых более сложных форм наследственной патологии, пренатальная диагностика ряда форм наследственных заболеваний, испытание и внедрение новых методов диагностики, приборов, лекарственных средств; методическое руководство и практическая помощь МГК прикрепленных территорий; обобщение опыта медико-генетической работы в регионе. Четвертый уровень - федеральный, здесь играют важную роль специализированные медико-генетические центры (МГЦ), имеющие мощное лабораторное оборудование и располагающие генетическим стационаром. На этом уровне МГЦ должны располагать комплексом современных методов диагностики (автоматизированная биохимическая диагностика, молекулярно-генетические, цитологические, молекулярно-цитогенетические, иммунологические, инструментальные и другие методы исследования).
В соответствии с этими уровнями осуществляется также дифференцированное медико-генетическое консультирование. Медико-генетические центры располагаются на базе крупных детских больниц, НИИ, курируются кафедрами вузов и научно-исследовательских институтов.
Основная деятельность центра направлена на активное выявление детей с заболеваниями наследственного генеза путем использования тест-систем, программ биохимической диагностики, селективного скрининга, проведения дифференциально-диагностических мероприятий по всему спектру наследственной патологии. Таким образом, основными задачами медико-генетического центра являются:
- координация деятельности всех учреждений, участвующих в оказании медико-генетической помощи;
- внедрение в практику современных методов лечебно-профилактической помощи детям;
- организация активного выявления детей с заболеваниями наследственного генеза;
- организация и проведение эпидемиологических исследований для определения частоты и распространенности наследственных заболеваний; - создание медико-генетических регистров с использованием компьютерных технологий для эффективного медико-генетического наблюдения за семьями с высокой степенью генетического риска; - повышение квалификации медицинских работников и пропаганда медико-генетических знаний. Основными структурными подразделениями центра являются: консультативная поликлиника, специализированный стационар, лабораторный комплекс. Каждое из подразделений имеет свои задачи и выполняет свои функции. Особое внимание должно быть обращено на формирование мощной лабораторной базы, обеспечивающей современный уровень диагностики наследственных болезней у детей. Центр должен располагать возможностями идентификации как моногенных болезней, так и хромосомной патологии, особенно при осуществлении пренатальной диагностики.
5 основных этапов медико-генетического консультирования: изучение родословной, исследование хромосомного набора будущих родителей, пренатальная диагностика, планирование семьи, профилактика наследственных заболеваний в семье.
12.1 Клиникогенеалогический метод был предложен в 1883 г. Ф. Гальтоном. Он основан на построении родословных и прослеживании в ряду поколений передачи определенного признака. Этот метод относится к наиболее универсальным методам медицинской генетики. Он широко применяется для решения теоретических и прикладных проблем. Метод позволяет установить:
1) является ли данный признак наследственным (по проявлению его у родственников);
2) тип и характер наследования (доминантный или рецессивный, аутосомный или гоносомный);
3) зиготность лиц родословной (гомо- или гетерозиготы);
4) пенетрантность гена (частота его проявления);
5) вероятность рождения ребенка с наследственной патологией (генетический риск).
Этапы генеалогического анализа:
1) сбор данных обо всех родственниках обследуемого (анамнез);
2) построение родословной;
3) анализ родословной и выводы.
Обычно родословная собирается по одному или нескольким признакам. В зависимости от цели исследования родословная может быть полной или ограниченной. Желательно стремиться к наиболее полному составлению родословной по восходящему, нисходящему и боковым направлениям. Сложность сбора анамнеза заключается в том, что пробанд должен хорошо знать родственников по линии матери и отца не менее трех поколений и состояние их здоровья, что бывает крайне редко. Одного опроса, как правило, недостаточно. Для некоторых членов родословной приходится назначать полное клиническое, параклиническое или лабораторное обследование для уточнения состояния их здоровья. Подробное клинико-генеалогическое исследование проводится во всех случаях, когда при первичном клиническом осмотре возникает подозрение на наследственную болезнь.
12.2 Адреногенетальный синдром(врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников) относится к группе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов. Известно несколько разновидностей наследственных дефицитов ферментов, обеспечивающих синтез стероидов (21-гидроксилаза, 11-гидроксилаза, 17-гидроксилаза и др.). Все варианты этой наследственной патологии наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Ген стероид-21-гид-роксилазы картирован (6р21.3). Частота дефицита 21-гидроксилазы — 1:5000 новорожденных. Недостаточность 21-гидроксилазы определяет до 90% всех случаев врожденной гиперплазии надпочечников. Известны два классических варианта этой болезни — сольтеряющая и простая вирильная форма. Другие формы встречаются значительно реже (латентная, поздняя(неклассическая), смешанная).
Сольтеряющая форма характеризуется полным дефицитом фермента и проявляется нарушением солевого обмена (дефицит минералокортикоидов). В патологический процесс вовлекается ренин-ангиотензинная система. У новорожденного отмечаются срыгивание, рвота, симптомы недостаточности периферического кровообращения, сонливость, потеря массы тела. Обезвоживание вызывает повышенную жажду. При биохимических исследованиях выявляются гиперкапиемия, гипонатриемия, ацидоз.
Простая вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскрецией гормонов коры надпочечников. У новорожденных девочек при кариотипе 46,XX отмечается различная степень маскулинизации (от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки и пениса). У мальчиков заболевание проявляется на 5—7-м году жизни преждевременным половым развитием.
Поздняя форма(неклассический вирилизирующий вариант) проявляется в подростковом возрасте. У девочек: умеренное увеличение клитора, раннее радвитие мол.желез, ускорение костного возраста, нарушение менстр.цикла, гирсутизм. У мальчиков: ускоренный костный возраст, преждевременное лобковое оволосение.
Латентная форма не имеет клиники, но в сыворотке крови повышен уровень предшественников кортизола.
12.3 Инвазивные методы -- т.е. предполагают хирургическое вторжение в полость матки с целью взятия плодного материала для последующего лабораторного исследования.
· Биопсия хориона(1й триместр)
· Плацентбиопсия(2й триместр)
· Амниоцентез: ранний(13-14нед), обычный(15-22нед)
· Кордоцентез(2-3й триместр)(20-22нед – заменное переливание крови)
· Биопсия тканей плода(кожа,мышцы, печень, селезенка)(2-3й триместр)
· Фетоскопия(2-3й триместр)
Биопсия хориона. Суть метода такова: под контролем ультразвукового сканирования в канал шейки матки (через брюшную стенку) беременной женщины вводится тоненькая трубочка (катетер). После соприкосновения конца катетера с хорионом, в него с помощью шприца насасывается очень небольшое количество хориональной ткани.
Биопсия хориона дает возможность определять наличие синдрома Дауна и других хромосомных болезней у плода. Результаты получают в течение 3-4 дней после взятия материала. Попутно можно определить и пол плода. Осложнения: Риск выкидыша, Риск инфицирования плода (низкий), Риск кровотечения у женщины (низкий), случайные повреждения плодного пузыря, неблагоприятное влияние при резус-конфликте между матерью и плодом, длительное воздействие ультразвука на плод, некоторые отклонения в развитии плода. Назначается лишь в том случае, когда риск тяжелой болезни у плода является сопоставимым с риском выкидыша после биопсии. Главное достоинство биопсии хориона заключается в том, что диагноз тяжелой инвалидизирующей болезни у плода можно установить в период до 12-й недели беременности.
Амниоцентез. При проведении амниоцентеза под контролем ультразвукового аппарата в полость матки вводится игла со шприцом (путем прокола брюшной стенки женщины). Через иглу в шприц набирают околоплодную жидкость.
Основные показания для амниоцентеза:
общие:
1) возраст беременной более 35 лет;
2) превышение пороговых значений уровней альфа-фетопротеина, хорионичеокого гонадотропина и снижение свободного эстриола в крови беременной:
3) наличие нескольких серьезных факторов риска осложнений беременности;
отдельные:
1) мертворождения, перинатальная смертность в акушерском анамнезе;
2) рождение предыдущего ребенка с хромосомными болезнями или с дисморфическими признаками;
3) хромосомный сбалансированный мозаицизм у родителей;
4) синдром ломкой Х-хромосомы у ближайших родственников;
5) определение пола плода при риске наследственных Х-сцепленных заболеваний (гемофилия, иммунодефицит и др.);
6) диагностика наследственных болезней обмена веществ;
7) воздействие тератогенных агентов на организм беременной в критические периоды эмбриогенеза;
8) задержка внутриутробного развития и дисморфия плода по данным УЗИ;
9) риск внутриутробных инфекций (краснуха, цитомегалия, токсоплазмоз).
Диагностики хромосомных и генных болезней возможно также: Определение степени зрелости легких плода, Определение кислородного голодания плода, Определение тяжести резус-конфликта между матерью и плодом, Более эффективная диагностика наследственных болезней обмена веществ, Диагностика пороков развития (например, дефектов закрытия нервной трубки).
Осложнения: повреждение плаценты, результаты к 20 - 22 неделе(поздний аборт – психотравма больше), угроза выкидыша, дейст.УЗ на плод, риск родения маловесного ребенка, риск дых.растройств.
Плацентоцентез и кордоцентез. Техника их проведения универсальна: прокол иглой передней брюшной стенки женщины и под контролем ультразвукового аппарата взятие кусочка плаценты (при плацентоцентезе) или пуповинной крови плода (при кордоцентезе).
Диагностика: определение ВИЧ, краснухи, цитомегалии, парвовируса В19,хромосомных и генных болезней.
Осложнения: очень редко. Недостатком же является большой срок беременности, на котором эти исследования проводятся. (поздний аборт-психотравма, требуется длит.госпитализация).
13. 1 Генеалогический метод позволяет выяснить родственные связи и проследить наследование нормальных или патологических признаков среди близких и дальних родственников в данной семье на основе составления родословной — генеалогии. Если есть родословные, то, используя суммарные данные по несколь ким семьям, можно определить тип наследования признака — доминантный или рецессивный, сцепленный с полом или ауто-сомный, атакже его моногенность или полигенность. Генеалогическим методом доказано наследование многих заболеваний, например сахарного диабета, шизофрении, гемофилии и др.
Генеалогический метод используется для диагностики наследственных болезней и медико-генетического консультирования; он позволяет осуществлять генетическую профилактику (предупреждение рождения больного ребенка) и раннюю профилактику наследственных болезней.
Близнецовый метод состоит в изучении развития признаков у близнецов. Он позволяет определять роль генотипа в наследовании сложных признаков, а также оценивать влияние таких факторов, как воспитание, обучение и др.
Известно, что у человека близнецы бывают однояйцевыми (монозиготными) и разнояйцевыми (дизиготными). Однояйцевые, или идентичные, близнецы развиваются из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом. Они всегда одного пола и поразительно похожи друг на друга, так как имеют один и тот же генотип. Кроме того, у них одинаковая группа крови, одинаковые отпечатки пальцев и почерк, их путают даже родители и не различают по запаху собаки. Только у идентичных близнецов на 100% удаются пересадки органов, поскольку у них одинаков набор белков и пересаженные ткани не отторгаются. Доля однояйцевых близнецов у человека составляет около 35—38% от общего их числа.
Разнояйцевые, или дизиготные, близнецы развиваются из двух разных яйцеклеток, одновременно оплодотворенных различными сперматозоидами. Дизиготные близнецы могут быть как одного, так и разного пола, а с генетической точки зрения они сходны не больше, чем обычные братья и сестры.
Изучение однояйцевых близнецов в течение всей их жизни, в особенности если они живут в разных социально-экономических и природно-климатических условиях, интересно тем, что отличия между ними в развитии физических и психических свойств объясняются не разными генотипами, а влиянием условий среды.
Популяционно-статистический метод изучения генетики человека основан на использовании математического выражения закона Харди—Вейнберга, где р — частота встречаемости в популяции доминантного гена, q — частота встречаемости рецессивного гена, р2 — частота доминантных гомозигот, q2 — частота рецессивных гомозигот, a 2pq — частота гетерозигот. Сумма частот всех генотипов может быть принята за 1 (100 %): р2 + 2pq + q2 = 1(100 %). Метод позволяет определять частоту генов и генотипов в больших (свыше 4,5 тыс.) популяциях людей.
13. 2 Синдром Элерса-Данлоса – генетически гетерогенное заболевание, обусловленное разнообразными мутациями в генах коллагена или в генах, отвечающих за синтез ферментов, принимающих участие во внутри- и внеклеточном созревании молекулы коллагена.
Разнолокусная гетерогенность.Коллаг.волокна имеют неправильную форму и расположены неупорядоченно.
По клинике различаются пять форм заболевания, четыре из которых имеют аутосомно-доминантное наследование. Возможно нарушение интеллекта. Первая и вторая формы характеризуются развернутой симптоматикой заболевания, при третьей преобладает гипермобильность суставов, при четвертой — рецидивирующие гематомы, при пятой — гиперэластичность кожи.
Аут-дом тип:1-4й тип,7й,8й
Аут-рец: 6й
Х-сцеп:5й,9й, для 10го тип наследования не установлен.
Наиболее тяж -1,4, легкий -2(его трудно отличить от врожденной дисплазии соед.ткани)
Клиника: патология кожи, опорно-двигательного аппарата, геморрагический синдром(с-м«щипка»,кровоточивость десен,слизистой носа,микрогематурия, маточные,ЖК-кровотечения, разрывы сосудов).
Глаза: миопия,астигматизм,разрывы глазного яблока, роговицы,отслойка сетчатки.
Зубы:генерализ.парадантоз,склонность к выпадению, частичная адентия,сверхкомплеклые зубы, опелесцирующая эмаль.
Уши:серхрастяжимость.
Грудная клетка:сколиоз, кифоз, лордоз, плоская спина, вдавливание грудины.
Живот:грыжи,спонтанная перфорация кишечника.
Конечности: варикозное расширение вен,подкожные подвижные узелки на голенях, плоскостопие.
Сердце: пролапс митрального клапана,аритмии,ВСД.
Внутренние органы: птоз желудка, почек, матки.
Мозг: аневризмы сосудов, субарахноидальное кровотечение.
Суставы: пассивное разгибание мизинца на 90градусов и более,приведение большого пальца кисти к предплечью,переразгибание локтевого сустава на 10град и более, свободное касание ладонями пола при несогнутых коленях, переразгибание межфаланговых,запястных, голеностопных идр суставов, привычный вывих.
13.3 Уровни профилактики:
1. прегаметический(преконцепционная) – при планиреемой беременности, за 3-4мес до возможного зачатия будущие родители проходят подроб.мед.обследование; если необходимо родители получают профил.лечение за 2-3мес до зачатия.
2. презиготный(1го уровня) – комплекс мер, направленный на предупреждение зачатия больного ребенка. Вкл.: МГК, тератологическое консультирование, лечение хронической патологии женщины, определение резус принадлежности супругов. Проводится в центрах планирования семьи, ЖК и МГ-центрах.
Реализуется планированием деторождения:
· Регламентация оптимального репродук.возроста(25-35)
· Отказ от деторождения в кровно-родс.браках и между двумя гетерозиготными носителями патологических генов
· Отказ от деторождения в случае высокого риска развития у потомства наследственной патологии(отсут.надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных)
3.Пренатальный(2го уровня) – предупреждение рождения детей с наследственной патологией. Осущ.путём прерывания беременности в случае пренатально установленного диагноза наследственной патологии.
4. Постнатальный(3го уровня) – тактика ведения новорожденных с ВНЗ и направлена на обеспечение непроявления (минимизацию) патологического фенотипа, а также соц.адаптацию ребенка.
14.1 Особенности клинических проявлений наследственной патологии:
1. Наследственные заболевания часто носят семейный характер. В то же время наличие заболевания только у одного из членов родословной не исключает наследственного характера этой болезни (новая мутация, появление рецессивной гомозиготы).
2. Для наследственных заболеваний, проявляющихся в любом возрасте, характерно прогрессирующее хроническое течение.
3. При этих заболеваниях наблюдаются редко встречающиеся специфические симптомы или их сочетания: голубые склеры говорят о несовершенном остеогенезе, потемнение мочи на пеленках — об алкаптонурии, мышиный запах — о фенилкетонурии и др.
4. О наследственной причине заболевания свидетельствуют факты первичного вовлечения в патологический процесс многих органов или даже систем органов. Генетической основой этого явления служит плейотропное (множественное) действие гена. С клинико-генетической точки зрения различаются первичная и вторичная плейотропия. Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка. При фенилкетонурии нарушен обмен фенилаланина, который не превращается в тирозин. Недостаток тирозина ведет к снижению синтеза меланина, что выражается в гипопигментации кожи, волос и радужки. Вторичная плейотропия является следствием первичных патологических процессов. Муковисцидоз обусловлен заменой аминокислот трансмембранного белка, обеспечивающего ионный транспорт в клетках. Нарушение ионного транспорта Na+ и С1- ведет к формированию густой слизи в бронхах и в экзокринной части поджелудочной железы. Вследствие этого развиваются вторичные процессы легочных инфекций и нарушения'переваривания пищи.
5. Многие наследственные болезни носят врожденный характер. Не менее 25 % всех форм генных наследственных болезней и практически все хромосомные болезни начинают формироваться уже внутриутробно.
6. Одним из признаков наследственной патологии является устойчивость к терапии, хотя в некоторых случаях лечение эффективно.
14.2 Синдром MELAS (англ. Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes — «митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды») — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся проявлениями, перечисленными в названии, и сопровождается полиморфной симптоматикой — диабетом, судорогами, снижением слуха, сердечными заболеваниями, низким ростом, эндокринопатиями, непереносимостью физических нагрузок и нейропсихиатрическими отклонениями. Синдром связан с мутациями во многих генах. Мутации могут возникать впервые у конкретного пациента, либо наследоваться по материнской линии.
Возраст начала заболевания широко варьирует от младенческого до взрослого, однако наиболее часто первые признаки обнаруживаются в возрасте от 5 до 15лет. В большинстве случаев болезнь дебютирует инсультоподобными эпизодами, злокачественными мигренями или задержкой психомоторного развития. Наиболее часто инсульты локализуются в височной, теменной или затылочной долях головного мозга, сопровождаются гемипарезом и гемианопсией и имеют тенденцию к быстрому восстановлению. Причиной возникновения инсультов является митохондриальная ангиопатия, характеризующаяся избыточной пролиферацией митохондрий в стенках артериол и капилляров сосудов мозга. По мере прогрессирования заболевания, на фоне рекуррентного характера инсультов нарастает неврологическая симптоматика — у бального возникают мышечная слабость, судороги, миоклонии, атаксия и нейросенсорная тугоухость. В небольшом проценте случаев помимо неврологической симптоматики возникают эндокринные расстройства в виде сахарного диабета и гипофизарного нанизма.
14.3 Хромосомные болезни – это группа врожденных наследственных заболеваний, вызванных числовыми или структурными аберрациями хрососом, видимыми в световом микроскопе и характеризующихся множественными пороками развития.
Классификация: количественные(полиплоидия,анеуплоидия) и структурные(инсерция, делеция, инверсия, дупликация, кольцевая, дицентричная, изохромосома, транслокация)
15.1 Молекулярно-генетические методы. Эти методы позволяют анализировать фрагменты ДНК, находить и изолировать отдельные гены и их сегменты и устанавливать в них последовательность нуклеотидов.
Метод клонирования ДНК позволяет изолировать отдельные гены или их части, создавать неограниченное количество их копий, транскрибировать и транслировать изолированные гены, что стало возможным благодаря открытию ферментов-рестриктаз. Эти ферменты «узнают» специфическую олигонуклеотидную последовательность в двухнитевой ДНК и разрезают ее в данном месте — сайте. Разные рестриктазы распознают различные последовательности нуклеотидов и разрезают ДНК в разных сайтах. В последние годы для получения достаточного количества фрагментов ДНК используется полимеразная цепная реакция — метод амплификации ДНК в условиях in vitro. В течение нескольких часов можно размножить ДНК в количестве, превышающем исходное в миллионы раз.
Методы гибридизации нуклеиновых кислот. После разрезания ДНК на фрагменты рестриктазами проводится их электрофорез на агарозном или полиакриламидном геле с целью разделения этих фрагментов. Далее осуществляется идентификация фрагментов ДНК.
Для выявления специфических фрагментов ДНК используется метод блот-гибридизации по Саузерну. Эта методика состоит из следующих этапов:
1) после окончания электрофореза гели помещают в щелочной раствор для денатурации фрагментов ДНК — получают одноцепочечные ДНК;
2) одноцепочечные ДНК вымывают из геля на нитроцеллюлозный или нейлоновый фильтры перпендикулярным поверхности