ЛЕКЦИЯ № 21
Средства, влияющие на систему крови.
Обзор.
Система крови это: 1) органы кроветворения (костный мозг, тимус, селезенка, лимфоузлы, нейроны бляшки в кишечнике, и другие лимфоидные образования); 2) кровь в сосудах (клетки крови и факторы свертывания крови и др.); 3) нейрогуморальные механизмы, контролирующие образование, поступление и разрушение компонентов системы крови.
Нарушения системы крови:
Это нарушения: 1) эритропоэза, 2) лейкопоэза. 3) гемостаза (свертывания крови).
64. Средства, влияющие на систему крови.
64. Классификация.
Различают средства, влияющие на: 1) эритропоэз, 2) лейкопоэз, 3) процессы гемостаза.
Средства, влияющие на эритропоэз.
Классификация.
Различают: 1) стимуляторы и ингибиторы эритропоэза.
64. Стимуляторы эритропоэза.
Определение. Это вещества, стимулирующие эритропоэз и применяемые для лечения анемий.
64. Стимуляторы эритропоэза. Применяют при анемиях.
Анемия – состояние, при котором снижается концентрация гемоглобина в крови в результате: 1) снижения числа эритроцитов или 2) низкого содержания общего гемоглобина в расчете на эритроцит. Анемии бывают при: 1) хронических кровопотерях (например, рак желудка); 2) повреждениях костного мозга (например, радиация); 3) повышенном гемолизе (например, у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, многие лекарства вызывают гемолиз); 4) инфекциях; 5) опухолях; 6) гормональной недостаточности и при других состояниях. Пищевые анемии вызываются недостаточностью в диете веществ, необходимых для нормального эритропоэза:
64. Классификация ( рис. 21.1 ).
 |
|
 | |||
 |
Железа сульфат
Железа глюконат
Железа фумарат
Железа сорбитол
 |
Цианокобаламин
Оксикобаламин
Кислота фолиевая
Эпоэтин альфа
Рисунок 21.1 Стимуляторы эритропоэза.
64. Фармакодинамика
.
Препараты железа. Включаются в состав гемма и повышают содержание гемоглобина.
Препараты витаминов.
Цианокобаламин и оксикобаламин - это препараты витамина В12. При дефиците витамина В12 тормозится превращение 5-метилтетрагидрофолата в тетрагидрофолат. Блокируется синтез ДНК. Препараты витамина В12 нормализуют сниженный синтез ДНК в клетках костного мозга.
Кислоты фолиевая.
При её недостаточности развивается мегалобластическая анемия. Нарушается синтез пуринов и пиримидинов. Эритропоэтическая ткань не может синтезировать ДНК и делиться. Витамин усиливает синтез ДНК в клетках костного мозга т деление клеток эритропоэтической ткани.
Эпоэтин альфа. Это эритропоэтин человека, полученный ДНК-рекомбинантной технологией. Состоит из 166 аминокислот. Секретируется почками в кровь в ответ на гипоксию или кровопотерю. Связывается с рецепторами на поверхности стволовых клеток – предшественников эритроцитов в костном мозге. Активируется синтез фермента, ответственного за синтез гема. Повышается синтез гемоглобина и выход эритроцитов из костного мозга в кровь.
64. Применение.
Препараты железа. Гипохромная микроцитарная анемия.
Препараты витаминов. Цианокобаламин или оксикобаламин + фолиевая кислота.
Мегалобластическая анемия. Одна фолиевая кислота устраняет анемию, но маскирует недостаточность витамина В12. Развиваются демиелинизирующие заболевания нервной системы. [Примечание. Витамин В12 участвует в синтезе миелина. Поэтому мегалобластическую анемию лечат комбинацией фолиевой кислоты + витамина В12 ].
Эпоэтин альфа.
Анемия у больных хронической почечной недостаточностью.
64. Правила назначения железосодержащих препаратов.
1. Избегать контакта с полостью рта [Примечание. При взаимодействии железа с сероводородом кариозных зубов образуется сульфид железа, окрашивающий зубы в черный цвет]. Поэтому препараты железа выпускают с покрытием (капсулы, драже). Их применяют не разжевывая.
2. Применять с осторожностью у детей. Ребенок может погибнуть при введении 1 г железа сульфата [Примечание. Антидот железа – дефероксамин. Образует с железом стабильный комплекс].
3. В начале лечения назначают большую дозу железа (200-400 мг/день), постепенно снижая.
4. Железа сорбитол вводят глубоко в мышцу для профилактики окрашивания кожи.
5. При гипо- и аноцидных гастритах с энтеральными препаратами железа обязателен прием желудочного сока или кислоты хлористоводородной разведенной [Примечание. Кислота обеспечивает растворение и диссоциацию железа. Улучшает его всасывание].
Ингибиторы эритропоэза.
Классификация (рис. 21.2).
 |
Na2H32PO4
Рисунок 21.2 Ингибиторы эритропоэза.
Натрия фосфат меченый фосфором.
Действие. Вызывает снижение в крови эритроцитов и тромбоцитов. Применение. Эритремии.
Средства влияющие на лейкопоэз.
Нарушения лейкопоэза это:
1) Лейкопении, 2) агранулоцитоз, 3) лейкоз.
Лейкопения снижение в крови лейкоцитов. Возникают при действии инфекции, лекарств, токсинов, радиации и при анафилактическом шоке.
2) Агранулоцитоз – это резкое уменьшение или полное отсутствие лейкоцитов. Могут вызвать: хлорпромазин, аминофеназон, фенилбутазон, хлорамфеникол, сульфаниламиды, стрептомицин. Агранулоцитоз опасен, потому, что снижается иммунологической реактивности организма. Развиваются: сепсис, некрозы.
3) Лейкоз – это системное заболевание крови опухолевой природы, характеризующееся пролиферацией лейкопоэтической ткани.
Классификация. 1) стимуляторы и 2) ингибиторы лейкопоэза
64. Стимуляторы лейкопоэза.
Определение. Это эндогенные полипептиды, средства, стимулирующие лейкопоэз и применяемые для лечения лейкопений и агранулоцитоза.
Классификация (рис. 21.3)
 |
Филграстим
Сарграмостим
Молграмостим
Рис. 21.3 Стимуляторы лейкопоэза.
[Примечание. Все имеют окончание = стим=. Значит стимулируют костный мозг].
Механизм действия. Связываются с рецепторами миелоидных предшественников гемопоэтических клеток и стимулируют их: 1) пролиферацию, 2) дифференциацию и 3) функциональную активность. Ускоряют образование 1) гранулоцитов и 2) макрофагов. Не влияют на созревание эритроцитов и тромбоцитов.
Применение: Профилактика, лечение нейтропений и осложнений у онкологических больных, получающих химиотерапию. Миелодиспластический синдром. Для улучшения переносимости иммунодепрессантов при пересадке костного мозга. Для уменьшения токсического действия на ростки кровяных клеток ганцикловира при его применении у больных СПИДом. Для предупреждения нарушений кроветворения и улучшения иммунного статуса у людей, инфицированных ВИЧ и другими инфекциями.
Филграстим. Состав. 175 аминокислот.
Действие. Повышает уровень нейтрофилов.
Побочноедействие. Лейкоцитоз, аритмии, болезненность и покраснение в месте инъекции.
Сарграмостим.
Состав. 127 аминокислот.
Действие. Стимулирует образование гранулоцитов, макрофагов и эозинофилов.
Побочноедействие. Отеки (из-за ↑ проницаемости сосудов, затруднение дыхания, общая слабость, повышение температуры, тромбофлебиты).
Малграмостим. Состоит из 127 аминокислот. Стимулирует образование гранулоцитов и макрофагов.
Побочное действие: тошнота, рвота, понос, стоматит, судороги, миалгии, аритмии.
Ингибиторы лейкопоэза будут рассмотрены в теме «Противоопухолевые средства».
65. Средства, влияющие на процессы гемостаза.
65. Классификация
.
Различают средства, влияющие на: 1) первичный (сосудисто-тромбоцитарный) гемостаз, 2) плазменный гемостаз, 3) фибринолиз.
65. Первичный (сосудисто-тромбоцитарный) гемостаз.
65. Механизм формирования процесса.
Ключевую роль в остановке кровотечения, а так же в образовании нежелательного сгустка крови играют тромбоциты. В норме они циркулируют в крови в неактивном состоянии.
Химическиесигналы, тормозящиеактивациютромбоцитов.
1) увеличение уровня простациклина (рис. 21.4).
Простациклин синтезируют клетками эндотелия в кровь. Связывается с рецептором мембраны тромбоцита. Повышается уровень цАМФ в тромбоците. Гранулы серотонина и АДФ не высвобождаются из тромбоцита. Агрегация тромбоцитов не наступает.
Снижение в плазме уровня тромбина и тромбоксана (рис. 21.4).
Мембрана тромбоцитов содержит рецепторы, которые связывают 1) тромбин (протеаза, превращающая фибриноген в фибрин), 2) тромбоксан, 3) обнажённый коллаген. Возбуждение этих рецепторов запускает высвобождение из тромбоцитов серотонина и АДФ. Наступает агрегация тромбоцитов.
[Примечание. В интактном сосуде уровень тромбина и тромбоксана низкий. Интактный эндотелий покрывает коллаген субэндотелиального слоя. Коллаген не взаимодействует с рецепторами тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов не начинается].
Химические сигналы, способствующие агрегации тромбоцитов.
1) Снижение уровня простациклина (см. рис. 21.3). Повреждение эндотелиальных клеток (например, разрез) приводит к локальному снижению количества клеток эндотелия. Синтез простациклина снижается. Локально снижается его уровень в крови.
Связывание простациклина рецептором тромбоцитов снижается. Снижается уровень внутриклеточного цАМФ. Из тромбоцита высвобождается серотонин и АДФ. Начинается агрегация тромбоцитов.
2. Обнаженныйколлаген (рис. 21.5). В пределах секунд после повреждения сосуда, тромбоциты приклеиваются и покрывают обнаженный коллаген субэндотелия. Рецепторы на поверхности тромбоцита активируются коллагеном. Это запускает высвобождение из тромбоцита АДФ и серотонин. Начинается агрегация тромбоцитов.
3. Увеличение синтеза тромбоксана (рис. 21.6).
Стимуляция тромбоцитов тромбином, тромбоксаном и коллагеном приводит к активации фосфолипаз в тромбоцитах. Высвобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов. Она превращается в простагландин Н2. Последний – в тромбоксан А2 и выделяется из тромбоцитов в кровь.
Тромбоксан А2 образуется также агрегировавшими тромбоцитами. Вместе с серотонином приводит к спазму сосудов, уменьшая степень кровотечения. Он также способствует быстрому образованию гемостатической пробки.
65. Лекарственные препараты, влияющие на первичный гемостаз.
Различают: 2) ингибиторы и 1) активаторы и первичного гемостаза (рис. 21.7).
 |
Аспирин
Дипиридамол
Тиклопидин
 |
Желатин
Этамсилат
Тромбоцитарная масса
Рисунок 21.6. Средства, влияющие на первичный гемостаз.
65. Активаторы первичного гемостаза (активаторы агрегации тромбоцитов)
Определение.
Это вещества, способствующие формированию тромбоцитарных (“белых”) тромбов путем стимуляции агрегации тромбоцитов.
Классификация (рис. 21.7).
 |
|
 |
Этамсилат
Тромбоцитарная масса
Рисунок 21.7. Активаторы тромбоцитов
65. Активаторы первичного гемостаза.
Определение.
Активаторы первичного гемостаза (активаторы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, активаторы тромбоцитов) – это вещества, способствующие формированию тромбоцитарных (“белых”) тромбов путем стимуляции агрегации тромбоцитов.
Классификация (см. рис. 21.6).
65. Механизм действия и применения.
Желатин. Продукт частичного гидролиза коллагена. Возбуждает коллагеновые рецепторы на поверхности тромбоцитов→ агрегация тромбоцитов. Применяют: 1) местно (в виде губок и пленок при капиллярных и паренхиматозных кровотечениях) и 2) внутрь (при желудочных кровотечениях).
Этамсилат. Повышает содержание тромбоцитов и выброс тромбопластина; снижает проницаемость сосудов. Применяют внутрь и парентерально для лечения кровотечений, а также их профилактики при хирургических вмешательствах.
Тромбоцитарная масса. Применяют для профилактики и лечения кровотечений у больных с тромбоцитопениями.
65. Ингибиторы первичного гемостаза (антиагреганты, ингибиторы тромбоцитов).
Определение. Это средства, влияющие различными путями на индуцированную повреждением эндотелия агрегацию тромбоцитов и, тормозящие начальные стадии формирования “белого” тромба.
Классификация (см. рис. 21.8).
|
 | |||
 |
Эпопростенол
 |
Дипиридамол
|
Аспирин
| |||
 |
Дазоксибен
Кетансерин
|
 |
Тиклопидин
Клопидогрел
 |
Ридогрел
 |
Ациксимаб
Тирофибан
Рис. 21.8 Ингибиторы тромбоцитов.
Ингибиторыдегрануляции.
Препятствуют выбросу из тромбоцитов серотонины и АДФ. Агрегация тромбоцитов не начинается.
65. Механизм действия и применение.
Действующие на поверхности тромбоцитов.
Агонисты простациклина.
Эпопростенол.
Механизм действия. Такой же, как у простациклина. Возбуждает рецепторы простациклина на поверхности мембраны тромбоцита.
Применение. При проведении гемодиализа, гемосорбции и экстракорпорального тромбоцитов на поверхности деталей аппаратуры. Легочная гипертензия.
Ингибиторы тромбоцитов, действующие в тромбоцитах.
Ингибиторыфосфодиэстеразы.
Дипиридамол (см. рис. 21.4).
Повышает уровень цАМФ в тромбоцитах, ингибируя фосфодиэстеразу. Усиливает действие простациклина – антагониста склеивания тромбоцитов. Снижает прилипание тромбоцитов к поврежденному сосуду. Применение: 1) в комбинации с антикоагулянтом варфарином, предотвращает эмболизацию протезированных клапанов сердца, 2) в комбинации с аспирином – для профилактики стенокардии (коронарный вазодилататор).
Ингибиторыциклооксигеназы.
Аспирин (см. рис. 21.6). Необратимо ацетилирует циклооксигеназу тромбоцитов. Снижается уровень простагландина Н2. ¯ тромбоксана А2. Действие аспирина продолжается в течение периода жизни тромбоцитов: 7 – 10 дней. Аспирин применяют для: 1) профилактики ишемии мозга, 2) снижения частоты повторных инфарктов миокарда и 3) снижения смертности больных, перенесших инфаркт миокарда.
Ингибиторытромбоксансинтетазы.
Дазоксибен.
Применяют в комбинации с аспирином.
Блокаторы рецепторов тромбоцитов.
Блокаторы серотониновых рецепторов.
Кетансерин.
Применение. Тромбофлебиты.
Блокаторы рецепторов АДФ.
Тиклопидин (см. рис. 21.5)
Снижает частоту инфаркта миокарда. Может вызвать длительное кровотечение и нейтропению. Поэтому применяют только у больных устойчивых к аспирину.
Клопидогрел.
Пролекарство. В печени образуется, активный метаболит. Он необратимо блокирует рецепторы АДФ в мембране тромбоцита. Тромбоцит не активируется. ↓ Агрегация.
Блокаторы рецепторов тромбоксана. А2
Ридогрел.
В стадии изучения. Ингибирует также активность тромбоксансинтетазы.
Блокаторы рецепторов фибриногена.
Ацексимаб. Строение. Фрагмент моноклональных антител.
Механизм действия. Неконкурентный блокатор.
Действие. Снижает агрегацию тромбоцитов и последующее образование тромбов.
Применение. Во время операции на коронарных сосудах, стенокардия, инфаркт миокарда. Комбинирует с гепарином и фибринолитиками.
Тирофибан.
Строение небелковой природы.
Механизмдействия и применение. Как у ацексимаба.
Взаимосвязь между сосудисто-тромбоцитарным и плазменным гемостазом (рис. 21.5).
В месте повреждения сосуда (порез) повреждаются клетки эндотелия. Обнажается коллаген субэндотелия. Коллаген связывается с рецепторами на поверхности тромбоцитов и удерживает их в месте повреждения. Формируется сгусток крови, состоящий из тромбоцитов. Затем тромбоциты теряют мембраны. Образуется гель.
Параллельно этому протекает другой процесс (рис. 21.8).
Обнаженный коллаген при контакте с неактивным фактором свертывания крови XII активирует его. Начинается каскад ферментативных реакций, в результате которых образующийся активный фактор свертывания крови активирует по цепочке следующий фактор. В конечном итоге неактивный протромбин (фактор свертывания крови II) превращения в активный тромбин. Тромбин превращает фибриноген (фактор I) в нити фибрина. Нити фибрина внедряются в тромбоцитарный гель и фиксируют его в месте травмы (“пришивают” к сосуду как пуговицу к пиджаку).
Параллельно процессам прилипания тромбоцитов к месту повреждения и образования нитей фибрина из агрегированных тромбоцитов выделяются серотонин и тромбоксан A2 (рис. 21.5) Они вызывают сильный спазм поврежденного сосуда. Эти 3 одновременно протекающих процесса быстро останавливают кровотечение.
Средства, влияющие на плазменный гемостаз (коагуляцию).
Классификация.
Различают: 1) активаторы и 2) ингибиторы плазменного гемостаза (свертывания крови) (рис. 21.9).
Фибриноген
Пленка фибринная изогенная
Тромбин
Свежезамороженная плазма
Антигемофильные факторы
Витамин К
Гепарин
Варфарин
Рисунок 21.9
Классификация средств, влияющих на плазменный гемостаз.
. 67. Антикоагулянты (ингибиторы плазменного гемостаза).
Определение. Это вещества, ускоряющие или ингибирующие каскадный процесс тромбообразования.
67. Механизм действия, применение.
Фибриноген. Неактивный фактор свертывания крови (фактор I) Синтезируется в печени. Превращается в нити фибрина, которые внедряются в тромбоцитарный гель и закрепляет его в месте повреждения сосуда. Получают из крови доноров.
Применение. Внутривенно для профилактики и лечения кровотечений у больных с гипо- и афибриногенэмией.
Пленка фибринная изогенная.
Это фибрин (активный первый фактор свертывания крови, Iа), пропитанный глицерином. Применяют местно для замещения дефектов тканей.
Тромбин. Активный фактор свертывания крови (фактор Iа). Получают из крови доноров. Применяют только местно для остановки кровотечений.
Свежезамороженная плазма.
Содержит факторы свертывания крови. Применяют при кровотечениях.
Антигемофильные факторы свертывания крови.
Это: 1) антигемофильный фактор А (фактор VII), 2) антигемофильный фактор В (фактор IX или фактор Кристмаса), 3) антигемофильный фактор Д (фактор XII или фактор Хагемана).
Применяют для заместительной терапии у больных гемофилией.
Фитоменадиоп (витамин К1).
Применяют при кровотечениях, вызванных варфарином, являющимся антагонистом витамина К. Вводят в вену медленно для избежания одышки, боли в грудной клетке и смерти. Действие витамина К развивается через 24 часа.
67. Ингибиторы плазменного гемостаза (антикоагулянты).
Определение. Это вещества природного или синтетического происхождения, препятствующие образованию фибрина.
67. Классификация (см. рис. 21.9).
67. Механизм действия и применение.
Гепарин. Инъекционный быстро действующий антикоагулянт. Получают из кишечника свиньи или легкого быка. Очень большая водорастворяемая молекула мукополисахарида.
Механизм действия (рис. 21.10).
Без гепарина антитромбин III медленно разрушает тромбин (IIа) и факторы свертывания (IXа – XIIIа). Связывание гепарина с антитромбином III приводит к быстрому повышению протеолитической активности комплекса.
Применение гепарина: 1) тромбоз глубоких вен и эмболия легкого; 2) профилактика повторных тромбоэмболий; 3) профилактика тромбоза вен в послеоперационном периоде и острой фазе инфаркта миокарда. Действие: 1) блокирует образование сгустка и 2) останавливает его нарастание. Применяют также в лабораторной практике для препятствия свертывания крови in vitro.
Всасывание. Гепарин вводят глубоко под кожу или в вену, поскольку плохо проходит через мембраны.
Судьба. Захватывается ретикулоэндотелиальной системой и подвергается деградации в печени до неактивных метаболитов. Неактивные метаболиты и гепарин выводятся с мочой. При печеночной и почечной недостаточности удлиняется период полужизни.
Не проходит через плаценту.
Побочное действие.
1. Кровотечения. При чрезмерном кровотечении вводят протамина сульфат. Образуется стабильный комплекс.
2. Реакции гиперчувствительности: озноб, жар, сыпь или анафилактический шок.
3. Тромбоцитопения. Образуются антитела против тромбоцитов. Уровень тромбоцитов снижается примерно через 8 дней лечения.
Противопоказания: 1) сверхчувствительность, 2) кровотечения, 3) алкоголики, 4) больные после операций на глазу, головном или спинном мозге, 5) беременность (повышает частоту мертворождений).
Эноксапарин. Низкомолекулярный гепарин. Преимущества: 1) лучше всасывается, 2) более выраженное антикоагулянтное действие, 3) в 4 раза больший период полувыведения, 4) большая биодоступность, 5) меньшая токсичность.
Применение: профилактика тромбоэмболий в хирургии.
Варфарин. Биодоступность – 100%. Более 99% связывается с альбумином. Поэтому у него 1) малый объем распределения и 2) длительный период полувыведения (36 часов).
Механизм действия. (Рис. 21.11)
Варфарин – антагонист витамина К. Витамин К необходим для активации факторов свертывания II и VII, IX и X.
Их активация – это витамин К- зависимое карбоксилирование глутаминовых остатков, необходимое для связывания Са++ и последующего свертывания крови.
Варфарин блокирует карбоксилирование. Факторы свертывания не активируются. Са++ не связывается с ними. Свертывание крови не наступает.
Действие варфарина начинается через 8 – 12 часов. Это время, необходимое для истощения имеющихся запасов активных факторов свертывания крови.
Максимальное действие развивается через неделю. Его антикоагулянтные эффекты блокирует витамин К.
Побочноедействие.
1. Кровотечения. Незначительные кровотечения лечат отменой варфарина + фитоменадион через рот. Тяжелое кровотечение лечат большими дозами фитоменадион внутривенно + цельная кровь, замороженная плазма или плазменный концентрат факторов свертывания. Они содержат активные факторы свертывания.
2. Некроз кожи (тромбоз микрососудов). Парадоксально. Механизм. Варфарин ингибирует синтез белка С (эндогенный антикоагулянт).
3. Тератогенность (проходит через плаценту).
Сравнение гепарина и варфарина (таблица).
Таблица. Сравнение гепарина и варфарина.
| Свойства | Гепарин | Варфарин |
| Структура | Длинный, водорастворимый полимер | Малая жирорастворимая молекула |
| Путь введения | (в/в, п/к) | Внутрь |
| Место действия | Кровь | Печень |
| Начало действия | Секунды | Через 8-12 часов. Необходимо время для истощения активных факторов свертывания крови. |
| Длительность действия | Часы | Недели, месяцы |
| Механизм действия | Активация антитромбина III и разрушение факторов: IIа (тромбин), IXа –XIIа | Нарушение активации витамин К-зависимых факторов свертывания: II, VII, IX и X (антагонист витамина К) |
| Ингибирование свертывания крови in vitro | + | - |
| Лечение острой передозировки | Протамина сульфат | В/в фитоменадион + свежезамороженная плазма |
67. Антагонисты антикоагулянтов.
Классификация (рис. 21.12).
 |
|
 |
Протамина сульфат
 |
Витамин К
Рисунок 21.12. Классификация антагонистов антикоагулянтов.
Протамина сульфат. Белок. Получен из спермы и семенников рыб. Содержит много аргинина, поэтому заряжен положительно. Взаимодействует с отрицательно заряженным гепарином. Образуется стабильный неактивный комплекс.
Применение: кровотечение, вызванное передозировкой гепарина.
Побочное действие: реакции сверхчувствительности, одышка, приливы крови к лицу. При быстром введении – гипотония и брадикардия.
68. Средства, влияющие на фибринолиз.
68. Классификация (рис. 21.12).
 |
|
 | ||
 |
Альтеплаза
Стрептокиназа
|
| |||
 |
Кислота аминокапроновая
Кислота транексамовая
Амбен
Контрикал
Рисунок 21.13. Классификация средств, влияющих на фибринолиз.
68. Активаторы фибринолиза.
Определение. Активаторы фибринолиза – это вещества, способствующие лизису (растворению) фибринных тромбов.
68. Механизм действия, применение.
Ускоряют превращение плазменогена в плазмин, который разрушает фибрин. Эффективны при свежих тромбах. Они растворяются полностью и наступает реперфузия. Старые сгустки крови не растворяются.
Применение: 1) острый инфаркт миокарда (основное применение); 2) тромбоз глубоких вен; 3) эмболия сосудов легкого; 4) острый тромбоз и эмболия периферических артерий; 5) для профилактики тромбирования катетеров и шунтов.
Побочное действие (рис. 21.14).
Тромболитики разрушают как фибрин нежелательного тромба, так и фибрин полезной гемостатической пробки. Развиваются кровотечения. Например, у больных с пептической язвой.
Противопоказания: 1) больные с заживающими ранами; 2) беременные; 3) больные с недавними кровоизлияниями в мозг.
Альтеплаза (тканевой активатор плазминогена). Продукт ДНК-рекомбинантной технологии.
Механизмдействия. Обладает низким сродством к свободному плазминогену, но быстро активирует плазминоген, связанный с фибрином в тромбе или гемостатической пробке. Поэтому альтеплаз а называется «фибринселективной». Растворяет только фибрин. [Примечание. Урокиназа и стрептокиназа активизируют свободный плазминоген. Разрушают как фибрин так и растворенный фибриноген].
Применение. Альтеплаза – дорогой препарат. Используется только при инфаркте миокарда. Превосходит стрептокиназу и урокиназу по способности растворять старые тромбы. Одновременно с альтеплазой вводят гепарин для 1) улучшения реперфузии и 2) снижения частоты образования повторных тромбов.
Побочноедействие.
Кровотечения, включая кровоизлияния в мозг.
Стрептокиназа. Получают из бульона β-гемолитического стрептококка.
Механизмдействия. Образует комплекс с плазминогеном, который превращает плазминоген в активный плазмин.
Действие: разрушает сгусток крови, фибриноген и факторы свертывания V и VI.
Применение: острая эмболия легкого, тромбоз глубоких вен, острый инфаркт миокарда, закупорка шунтов.
Фармакокинетика. Лечение стрептокиназой начинают в течение первых 4-х часов после инфаркта миокарда и продолжают до 3-х дней. Дополнительно вводят гепарин или оральные антикоагулянты.
Побочное действие.
1. Кровотечения. [Примечание. При угрожающих жизни кровотечениях вводят аминокапроновую кислоту. ]
2. Сверхчувствительность. Стрептокиназа – чужеродный белок (антиген). У людей, имевших контакт со стрептококковой инфекцией, циркулируют антитела против стрептокиназы. Они взаимодействуют со стрептокиназой и нейтролизуют ее фибринолитические свойства. Поэтому дозу стрептокиназы повышают для подавления антител и создания ее лечебной концетрации в плазме. Жар, аллергические реакции и недостаточная эффективность могут быть связаны с присутствием у больных антистрептококковых антител.
Механизм действия. Урокиназа – фермент, прямо деградирующий фибрин и фибриноген. Раньше выделяли из мочи человека, но сейчас получают из культур клеток эмбриональной почки человека. Применяют у больных с аллергией на стрептокиназу. Она – не чужеродный белок. Не антигенна.
Применение. Лечение тяжелых эмболий легкого и тромбоза глубоких вен.
Побочное действие: кровотечение.
68. Ингибиторы фибринолиза.
Определение. Ингибиторы фибринолиза – это синтетические препараты и вещества животного происхождения, снижающие фибринолитическую активность крови и тканей.
68. Классификация (см. рис. 21.13).
68. Механизм действия и применение.
Кислота аминокапроновая, транексамовая и амбен. Блокирует превращение плазменогена в плазмин. Применяют для остановки кровотечений, вызванных фибринолитиками.
Контрикал. Ингибирует активность плазмина. Применяют в комплексной терапии ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда.