ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ




I ФАЗЫБИОТРАНСФОРМАЦИИ

Наибольшее значение в вариациях фармакокинетических реакций имеет цитохром Р450, обеспечивающий I фазу метаболизма лекарств. Цитохром Р450 - большое семейство из 56 дифференциально функциональных ферментов, каждый из которых кодируется отдельным геном CYP. С фармакогенетической точки зрения особенно важны шесть генов - CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Они ответственны за I фазу биотрансформации 90% широко распро-

страненных лекарств. Например, CYP3A4 вовлечен в метаболизм более 40% всех лекарств, используемых в клинической медицине, а CYP2D6 метаболизирует более 70 различных лекарств. Вполне понятно, что все вариации в метаболизме обусловлены аллелями с различной функциональной значимостью. Есть аллели, повышающие метаболизм, другие понижают его, а третьи вообще не участвуют в биотрансформации. В таблице 8.2 приведены избранные примеры полиморфных генов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме лекарств.

Таблица 8.2. Примеры генов цитохрома Р450, вовлеченных в метаболизм лекарств

 

Более подробные сведения о семействе цитохрома Р450 и биотрансформации лекарств представлены в книге В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова «Клиническая фармакогенетика», гл. 2.

Генетические вариации в I фазе биотрансформации отмечены по следующим ферментам - ДПДГ, PON, псевдохолинэстеразе (бутирилхолинэстеразе), ADH, ALDH.

ДПДГ отвечает за восстановление урацила и тимидина, а также метаболизирует фторурацил, применяемый в составе комбинированной химиотерапии злокачественных новообразований многих органов. Низкая активность ДПДГ - причина осложнений лечения фторурацилом. Эта особенность наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Молекулярно-генетическими исследованиями выявлены мутации в гене, кодирующем синтез ДПДГ, наличие которых приводит к сниженной активности фермента и, следовательно, к повышенной чувствительности к фторурацилу. Распространенность мутантных гомозигот определена только в Японии. Она составляет 1:10 000 населения. Гетерозиготы, по-видимому, также имеют сниженный уровень ферментов. Современные представления о генетическом полиморфизме ДПДГ позволяют рекомендовать внедрение фено- и генотипирования этого фермента в генетическую практику.

PON - фермент из группы арилэстераз - метаболизирует фосфорорганические антихолинэстеразные соединения (параоксон, метифосфакол, дихлорвос, зарин, табун и др.), эфиры уксусной кислоты (фенилацетат, тиофенилацетат, венилацетат и др.), органофосфорные соединения (EPN-оксон, этилнитрофенилэтилфосфонат), карбаматы (севин, N-диметилкарбамилфлуорид). Генетический полиморфизм PON не вызывает сомнений. Из известных 3 изоформ PON наиболее важным с фармакогенетической точки зрения является PON1. Мутация в этом гене (Gln192Arg) ведет к повышенной чувствительности к фосфорорганическим соединениям. Распространенность этой мутации достаточно высокая: среди испанского населения - 16%, североевропейского - 9%, японского - 41,4%. Именно высокой частотой мутации у японского населения объясняется большое число жертв после применения зарина при террористическом акте в токийском метро в 1995 г.

 

Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) катализирует реакцию гидролиза ацетилхолина. В фармакогенетике этот фермент давно уже известен в связи с его участием в гидролизе деполяризующего миорелаксанта суксаметония, широко применяющегося в

анестезиологии. В гене бутирилхолинэстеразы (аномальной псевдохолинэстеразы) обнаружено несколько мутаций, которые ведут к синтезу фермента со сниженной активностью, а это приводит к продолжительной остановке дыхания (апноэ) при применении суксаметония (вместо 2-3 мин - 2 ч и более). Наследуется эта аномальная реакция по аутосомно-рецессивному типу. Повышенная чувствительность к суксаметонию наблюдается у гомозигот. Разные мутации этого гена ведут к апноэ разной длительности, и гомозиготы встречаются с разной частотой (от 1: 3000 до 1: 150 000). Частота гомозигот по всем мутантным аллелям, определяющим сниженную активность бутирилхолинэстеразы, согласно литературным данным, следующая: у европейцев - 1: 2500, у чехов и словаков - 1: 400, у жителей Ирана и Ирака - 1: 400. Распространенность гетерозигот следующая: у европейцев 2-4: 100, у чехов и словаков - 7: 100, у жителей Ирана и Ирака - 10: 100.

Профилактика осложнений, вызываемых мутантными формами псевдохолинэстеразы, может осуществляться путем фенотипирования с помощью так называемого дибукаинового теста или путем генотипирования, поскольку структура гена и мутаций хорошо изучена. Генетическая и биохимическая расшифровка данного фармакогенетического варианта позволяет точно выявить лиц с повышенной чувствительностью к суксаметонию и обеспечить безопасность его применения.

ADH экспрессируется в печени и является ключевым ферментом в окислении этанола и других спиртов до альдегидов. Ген этого фермента хорошо изучен, особенно его полиморфный вариант G141A. Следовательно, возможна и его ПЦР-диагностика. Аллель А обусловливает повышенную активность фермента, что ведет к накоплению альдегидов (весь алкоголь «перерабатывается»), которые обладают выраженным токсическим эффектом. Такие индивиды имеют резко повышенную чувствительность к этиловому спирту и поэтому менее подвержены алкоголизму. Даже небольшие дозы алкоголя ведут к сильнейшему отравлению.

 

ALDH экспрессируется в печени в двух формах: ALDH-1 (цитозольная) и ALDH-2 (митохондриальная). С генетической точки зрения лучше изучен ген ALDH-2, мутации в котором ведут к алкогольной интоксикации. Фермент ALDH-2 вовлечен в патогенез различных злокачественных новообразований, связанных со злоупотреблением алкоголем. Распространенность мутантных форм ALDH-2 очень высо-

кая среди населения монголоидной расы (до 50%). Молекулярногенетическая диагностика гетеро- и гомозигот по патологическим мутациям возможна.



Поделиться:




Поиск по сайту

©2015-2024 poisk-ru.ru
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2016-04-11 Нарушение авторских прав и Нарушение персональных данных


Поиск по сайту: