В-лимфоциты. Гуморальный иммунный ответ.
Гуморальный ответ в виде продукции антител (иммуноглобулинов) зависит от функционирования В-системы специфической иммунной защиты. Центральным органом системы является костный мозг — основное место генерации В-клеток. Клеточный состав системы представлен В-лимфоцитами различной степени зрелости вплоть до заключительной клеточной формы в гистогенезе этих клеток — плазмоцита, активно синтезирующего и секретирующего специфические иммуноглобулины.
В костном мозге закладывается все многообразие клонов лимфоцитов до встречи с АГ. Клонотипическим рецептором В-лимфоцита является В-клеточный рецептор – ВКР. ВКР имеет сложное строение. Основой специфичности являются мембранные иммуноглобулины, прикрепляющиеся к мембране В-лимфоцита. Мембранные иммуноглобулины состоят из 2 тяжелых цепей - H и 2 легких цепей – L. Концевые участки цепей вариабельны (V), остальные – константные (С).
В процессе развития В-лимфоцитов в костном мозге происходит реорганизация генов для синтеза тяжелой и легкой цепей иммуноглобулинов. В результате такой реорганизации одна клетка синтезирует только одну по специфичности тяжелую и одну легкую цепи из множества возможных. Образующийся из такой клетки клон несет иммуноглобулиновый рецептор, способный реагировать только на один антигенный эпитоп. При этом клоны, экспрессирующие иммуноглобулиновые рецепторы к своим собственным антигенам, уничтожаются и не принимают участия в дальнейшем становлении системы. Создание толерантности к собственным антигенам осуществляется на территории костного мозга. В результате на периферии оказываются клетки,
рецепторы которых реагируют только на чужеродные антигены.
| L-цепь H-цепь V – вариабельный участок С – константный участок |
| В-л |
Клетки микроокружения в костном мозге:
1. Ретикулярные клетки, выполняющие адгезивную функцию (прикрепляются к иммунным клеткам), синтезируют молекулы экстрацеллюлярного матрикса;
2. Адипоциты – источники клеточной энергии, участвуют в образовании экстрацеллюлярного матрикса;
3. Макрофаги – источники ИЛ 1,6, ТНФ, КСФ, прикрепляются к иммунным клеткам;
4. Гранулоциты, мегакариоциты, эндотелиоциты, агранулоциты, тучные клетки.
Экстрацеллюлярный матрикс:
1. Протеогликаны: фибронектин, ламинин – это адгезивные молекулы, т.е. выполняют якорную функцию для иммуноцитов;
2. ГАГи: дерматан-сульфат, гиалуроновая кислота, гепаран- и кератан-сульфат – контактируя с клетками, усиливают действие факторов роста на иммуноциты;
3. Коллаген – выполняет опорную функцию (образует сеть в костном мозге);
4. Факторы роста (цитокины) – это вещества синтезируемые иммунными клетками, макрофагами, стромальными клетками тканей, лимфоцитами, имеющие низкую молекулярную массу менее 80 Кд: ИЛ 1, 3, 4, 5, 6, 7, КСФ.
Костномозговой этап развития В-лимфоцитов связан с синтезом ВКР.
Этапы развития В-лимфоцитов в костном мозге
| Нз Lз |
Полипотентная стволовая клетка
| Нз Lз |
Коммутированная стволовая клетка (полустволовая клетка)
| Нз Lз |
Про – В - лимфоцит
i i1mOvUvKo98bs9iMLL4DXEynOQznx7F4Z58cT8UTq0kkz5sX5l0rpogqvIf9GL0SVBObMi1MVxGk ymo78NryjbOX/3/7TqThPrZz1OE1m/wGAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQADyswO4AAAAAgBAAAP AAAAZHJzL2Rvd25yZXYueG1sTI9BT8JAEIXvJv6HzZh4MbLFFi21W4IYTpAQQcN16A5tY3e26S5Q /73LSW/z8l7efC+fDaYVZ+pdY1nBeBSBIC6tbrhS8LlbPqYgnEfW2FomBT/kYFbc3uSYaXvhDzpv fSVCCbsMFdTed5mUrqzJoBvZjjh4R9sb9EH2ldQ9XkK5aeVTFD1Lgw2HDzV2tKip/N6ejIKvfbV6 0Jt4MX9b7tL31fo4xkQqdX83zF9BeBr8Xxiu+AEdisB0sCfWTrQKJsk0JBW8hEVXO50kIA7hiOMI ZJHL/wOKXwAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEAtoM4kv4AAADhAQAAEwAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQA4/SH/1gAAAJQBAAALAAAAAAAA AAAAAAAAAC8BAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQAJ6W45cQIAABUFAAAOAAAAAAAA AAAAAAAAAC4CAABkcnMvZTJvRG9jLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQADyswO4AAAAAgBAAAPAAAA AAAAAAAAAAAAAMsEAABkcnMvZG93bnJldi54bWxQSwUGAAAAAAQABADzAAAA2AUAAAAA " fillcolor="white [3201]" strokecolor="#f79646 [3209]" strokeweight="2pt"/>
| Нр Lз |
Пре – В – лимфоцит (начинается синтез µ - цепей)
| Нр Lр |
Незрелый В-лимфоцит
Ig М
| Нр Lр |
Зрелый В-лимфоцит
Ig D
з – зародышевый
р – рекомбинантный
За пределами костного мозга зрелый В-лимфоциты превращаются в плазмоциты – это клетки вытянутой формы, ядро расположено эксцентрично, секретируют иммуноглобулины – и в В-клетки памяти – это долгоживущие клетки, которые сохраняют память об АГ, при повторной встрече с АГ дают более мощный, быстрый вторичный иммунный ответ.
Рекомбинация H- и L-генов как основа многообразия ВКР и АТ
Рекомбинация – это перераспределение генетического материала, в результате которого появляются новые комбинации генов. Осуществляется благодаря работе в ядре клетки ферментов – эндонуклеаз, расщепляющие ДНК.
Синтез иммуноглобулинов кодируется Н- и L-генами, представляющие собой целое собрание генных классов. Н-гены представлены генами, кодирующими вариабельные части молекул – V1, V2, V3, Vn: Dj - связующими генами, а также генами, кодирующими синтез константных участков молекул Ig (Сµ, Сα, Сγ, Сε, Сδ).
L-гены представлены генами, кодирующими вариабельные части молекул – V1, V2, V3, Vn: Dj - связующими генами, а также генами, кодирующими синтез константных участков молекул Ig (Сµ, Сα, Сγ, Сε, Сδ).
Рекомбинации подвергаются вариабельные и связующие гены. Константные гены остаются неизменными.
VDJ Cµ рекомбинация ДНК
VDJ Cµ мРНК
VDJCµ
сплайсинг РНК
e [3201]" strokecolor="black [3200]" strokeweight="2pt">
| VDJCµ |
трансляция µ – цепи
Механизмы генетического многообразия антител:
1. Рекомбинация.
2. Наличие большой библиотеки генов (у человека около 100 вариабельных генов, 10 связующих генов и 5 константных генов).
3. Наличие соматических мутаций.