МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ДЛЯ ОБУЧАЮЩИХСЯ №15
К внеаудиторной (самостоятельной) работе
По дисциплине «Иммунология»
Для специальности 060101 – Лечебное дело (очная форма обучения)
Тема: «ПОНЯТИЕ ОБ ОПУХОЛЯХ
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ»
Утверждены на кафедральном заседании
протокол № 8 от «6» апреля 2012 г.
Заведующий кафедрой
д.м.н., профессор ____________________ Камзалакова Н.И.
Составитель:
ассистент ____________________ Парфенова Е.В.
Красноярск
1. Занятие № 15
Тема: Понятие об опухолях иммунной системы.
2. Формы работы:
– Подготовка к практическим занятиям.
– Подготовка материалов по НИРС
Общая характеристика опухолей иммунной системы.
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – миелоидная опухоль, возникающая на уровне полипотентной клетки предшественницы, пролиферация и дифференцировка которой приводят к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами. Поражается как гранулоцитарный, так и тромбоцитарный и эритроцитарный ростки костного мозга. Этот самый распространенный из всех лейкозов составляет 20% всех взрослых и 5% всех детских гемобластозов. Не выявляется расового или полового преобладания в заболеваемости. Доказана возможная роль в возникновении заболевания ионизирующего излучения и других экзогенных мутагенных факторов.
В клиническом течении хронического миелолейкоза выделяют развернутую и терминальную стадии. В начале развернутой стадии у больного отсутствуют жалобы, не увеличена или незначительно увеличена селезенка, состав периферической крови изменен. В этой стадии диагноз можно установить путем анализа «немотивированной» природы нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом в формуле до миелоцитов и промиелоцитов, обнаружения существенно повышенного соотношения лейкоциты/эритроциты в костном мозге «филадельфийской» хромосомы в гранулоцитах крови и клетках костного мозга. В трепанате костного мозга уже в этот период, как правило, наблюдается почти полное вытеснение жира миелоидной тканью. Развернутая стадия может продолжаться в среднем 4 года. При правильной терапии состояние больных остается удовлетворительным, они сохраняют трудоспособность, ведут обычный образ жизни при амбулаторном наблюдении и лечении. В терминальной стадии течение хронического миелолейкоза приобретает черты злокачественности: высокая лихорадка, быстро прогрессирующее истощение, боль в костях, резкая слабость, быстрое увеличение селезенки, печени, иногда увеличение лимфатических узлов. Для этой стадии характерны появление и быстрое нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения - анемия, тромбоцитопения, осложняющаяся геморрагическим синдромом, гранулоцитопения, осложняющаяся инфекцией, некрозами слизистых оболочек. Важнейшим гематологическим признаком терминальной стадии хронического миелолейкоза является бластный криз – увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала чаще миелобластов, затем недифференцируемых бластов). Кариологически в терминальной стадии более чем в 80% случаев определяется появление анеушюидных клонов - кроветворных клеток, содержащих ненормальное число хромосом. Длительность жизни больных в этой стадии чаще не превышает 6-12 мес.
Терапию ХМЛ начинают с момента установления диагноза и обычно она проводится амбулаторно. В хроническую фазу болезни лечение направлено на снижение лейкоцитоза и лейкемической инфильтрации органов. Назначают гидроксимочевину в дозе 10-20 мг/кг веса/сутки или бусульфан (миелосан) в дозе 4 мг/день до получения клинического ответа в виде снижения лейкоцитоза и уменьшении инфильтрации органов. В развернутой стадии эффективна, терапия бусульфаном в дозе 4 мг/сут (при уровне лейкоцитов более 100 000 в 1 мкл назначают до 6 мг/сут). Лечение проводят по возможности амбулаторно. При неэффективности бусульфана возможна его комбинация с гидроксимочевиной или цитарабином, однако эффект от этого обычно невелик. При значительной спленомегалии можно провести облучение селезенки. Одним из новых препаратов в лечении ХМЛ является альфаинтерферон. Назначение его в дозе 59 млн ЕД трижды в неделю подкожно, внутрикожно или внутримышечно дает полные гематологические ремиссии у 70-80% больных, а цитогенетические ремиссии у 60% больных. При переходе процесса в терминальную стадию используют комбинации цитостатических препаратов, применяемых для лечения острых лейкозов: винкристин и преднизолон, цитозар и рубомицин.
Хронический В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ) доброкачественная опухоль из CD5 позитивных Вклеток, первично поражающая костный мозг. Установлено, что Вклетки хронического лимфолейкоза могут быть как нативными (антигеннезависимой стадии, дифференцировки – до соматической гипермутации), так и иммунологически зрелыми (после дифференцировки в зародышевом центре и прохождения соматической гипермутации), в последнем случае течение заболевания более доброкачественное. ВХЛЛ характеризуется увеличением количества зрелых лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфатических узлах, селезенке, печени. Болезнь нередко имеет наследственный характер. Частота заболеваемости варьирует в различных географических регионах и этнических группах, но болеют в основном пожилые, ВХЛЛ составляет около 25% всех лейкозов, встречающихся в пожилом возрасте. Детская заболеваемость казуистична. У молодых заболевание чаще (но не обязательно) протекает более тяжело. Мужчины болеют вдвое чаще женщин.
Патогенез. На уровне CD5 позитивного предшественника В клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая или к трисомии 12 хромосомы, или к структурным нарушениям 11, 13, 14 или 16 хромосомы. Есть гипотеза, что при иммунологически зрелом ВХЛЛ экспрессия антигена CD5 индуцируется в ходе дифференцировки исходно CD5 негативных опухолевых клеток. Патологические клетки дифференцируются до уровня рециркулирующих Влимфоцитов (при иммунологически незрелом ВХЛЛ) или Вклеток памяти (при иммунологически зрелом ВХЛЛ). Нормальные клеточные аналоги их характеризуются как длительноживущие, неактивированные, митотически пассивные Вклетки. Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и соответственно новых биологических свойств, т. е. субклонов. Клинически это проявляется в появлении симптомов интоксикации, трансформации ВХЛЛ в злокачественную и агрессивную лимфоидную опухоль, саркому или острый лейкоз, что наблюдается по сравнению с другими лимфомами редко - в 13% случаев. Болезнь иногда сопровождается появлением секреции моноклонального иммуноглобулина типа IgM или IgG. Классификация. Хронический лимфолейкоз разделяют на ряд самостоятельных форм, которые различаются по клиническому течению, локализации основного опухолевого очага, морфологии клеток. Выделенные формы болезней отличаются и по программам лечения, и по/ продолжительности течения болезни. Выделяют доброкачественную, прогрессирующую, опухолевую, селезеночную, пролимфоцитарную, абдоминальную и костномозговую формы.
Клиническая картина. Синдром лимфаденопатии – увеличиваются лимфатические узлы верхней половины тела (в основном шейные, надключичные и подмышечные, тестоватой консистенции), селе зенка, печень. Поражение органов и различных групп лимфатических узлов обусловлено своеобразным «инстинктом дома» клеток опухоли. В крови - абсолютный лейкоцитоз из зрелых лимфоцитов. Нередкое осложнение - аутоиммунная гемолитическая анемия. При этом отмечается легкая желтушность, ретикулоцитоз, положительная проба Кумбса, раздражение красного ростка костного мозга. Реже встречается аутоиммунная тромбоцитопения с антитромбоцитными антителами и петехиальной кровоточивостью. Очень редкое осложнение - аутоиммунный агранулоцитоз. Частые бактериальные, вирусные и грибковые инфекции на фоне гипогаммаглобулинемии. У больных очень часто отмечаются выраженные инфильтративные кожные реакции на укусы комаров. Доброкачественная форма ХЛЛ. В анализах крови - очень медленное, заметное лишь на протяжении 2-3 лет (но не месяцев), нарастание лейкоцитоза. Лимфатические узлы, селезенка могут быть нормальных размеров, либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; размеры годами не меняются. Размер опухолевых лимфоцитов 10-12 мкм, форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное, расположено, как правило, несколько эксцентрично. Хроматин гомогенный, разделен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светлоголубая. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге (вспомогательный признак). Дифференциальный диагноз проводят с прогрессирующей формой ХЛЛ. Определенных сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет. Прогрессирующая форма ХЛЛ. Начинается так же, как и доброкачественная форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее самочувствие, размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают по месяцам. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфатические узлы, затем – подмышечные; консистенция их тестоватая. Селезенка вначале либо не пальпируется, либо незначительно увеличена, в дальнейшем ее размеры растут. Цитологическая характеристика: хроматин конденсированный, его глыбки по плотности соответствуют таковым в сегментоядерных нейтрофилах, темные зоны перемежаются светлыми - «горы и долины» географической карты. Трепанобиопсия показывает диффузный или диффузноинтерстициальный рост опухоли в костном мозге. Перерождается в злокачественную опухоль в 1-3% случаев. Опухолевая форма ХЛЛ. Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфатические узлы, что помогает дифференцировать опухолевую форму ХЛЛ от прогрессирующей и от лимфомы из клеток мантийной зоны. Первыми увеличиваются шейные и подмышечные лимфатические узлы. Лейкоцитоз, как правило, невысокий (до 50 тыс/мкл), нарастает в течение недель или месяцев. Тип роста опухоли в трепанате - диффузный. В мазках костного мозга опухоль представлена зрелыми лимфоцитами. В лимфоузлах опухоль представлена диффузными разрастаниями однотипных клеток со светлыми ядрами. В отпечатках лимфатических узлов субстрат опухоли составляют лимфоидные клетки типа лимфоцитов и про лимфоцитов. Частота перерождения в злокачественную опухоль не изучена. Абдоминальная форма ХЛЛ.
Клиническая картина и динамика анализов крови напоминают опухолевую форму, но на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюшной полости. Иногда вовлекается селезенка. В трепанате - диффузная пролиферация. Абдоминальную форму ХЛЛ дифференцируют с другими формами ХЛЛ и с лимфосаркомами. Определенных сведений о частоте перерождения в саркому нет. Селезеночная форма ХЛЛ. Лимфоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Селезенка значительно увеличена, плотная (при нормальных или незначительно увеличенных лимфоузлах). Тип роста опухоли в трепанате - диффузный. Селезеночную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфоцитомой («лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки»). Определенных сведений о частоте перерождения нет. Пролимфоцитарная форма Вклеточного ХЛЛ. В анализах крови невысокий лимфатический лейкоцитоз. В мазке крови преобладают пролимфоциты. Селезенка обычно увеличена, лимфаденопатия умеренная. Пролимфоцитарной форме ВХЛЛ иногда сопутствует моноклональная секреция (обычно IgM). Дифференциальный диагноз проводят с Тклеточной формой хронического пролимфоцитарного лейкоза (необходимо иммунофенотипирование). Костномозговая форма ХЛЛ (очень редкая форма). Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином, полностью (или почти полностью) вытесняющими нормальный костный мозг. Эта форма ХЛЛ характеризуется быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы не увеличены, селезенка, как правило, не увеличена. Перерождение в саркому не описано, иммунофенотип не изучен. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиваться ремиссии. Общие признаки злокачественного перерождения хронических лимфолейкозов. Злокачественное перерождение хронических лимфолейкозов проявляется чаще всего разрастаниями крупных атипичных клеток в лимфатических узлах, селезенке, печени, коже и др. В мазкахотпечатках из таких очагов видны грубо анаплазированные опухолевые клетки, часто с волокнистой, или гранулированной или гомогенной, реже - бластной структурой ядерного хроматина. При этом основная масса лимфоцитов в крови и костном мозге может оставаться морфологически зрелой. Более редкий вариант злокачественного перерождения хронического лимфолейкоза - появление в костном мозге и крови бластных клеток с чертами атипизма и полиморфизма. При злокачественном перерождении хронического лимфолейкоза эффект монотерапии исчезает, а интенсивная полихимиотерапия сопровождается, как правило, лишь частичным и непродолжительным уменьшением массы опухоли.
Диагноз. Общий анализ крови: лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз. Количество лимфоцитов может превышать в некоторых случаях 600*109/л. Лимфоциты малые, округлой формы, цитоплазма узкая, слабобазофильная, ядро округлое, хроматин крупноглыбчатый. Характерный признак – тени Боткина Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов). Постепенно с годами может нарастать нормоцитарная нормохромная анемия. Частым осложнением хронического лимфолейкоза является аутоиммунный распад эритроцитов, тромбоцитов (очень редко гранулоцитов). В этих случаях в крови наблюдается ретикулоцитоз, тромбоцитопения. Больные желтушны. Миелограмма: выраженный лимфоцитоз, при аутоиммунном гемолизе - расширение красного ростка. Трепанобиопсия: инфильтрация костного мозга по интерстициальному или диффузному типу в зависимости от клинического варианта болезни. Серологические исследования. При аутоиммунном гемолизе - положительная прямая проба Кумбса, при аутоиммунной тромбоцитопении - выявляются антитромбоцитные антитела. Иммунофенотипирование (все вышеперечисленные формы). Помимо общих антигенов Влимфоцитов (CD79a,CD19, CD20 и CD22) опухолевые клетки при ХЛЛ экспрессируют антигены CD5 и CD23. Характерна слабая экспрессия поверхностного IgM, SIgD+/. Антиген CD 10 при ХЛЛ не экспрессируется. Имнупохимический анализ крови, мочи. Часто снижено содержания всех классов иммуноглобулинов. В некоторых случаях определяется секреция моноклонального иммуноглобулина, чаще типа IgM.
Диагноз основывается на клинических данных – увеличение шейных и подмышечных лимфатических узлов, их тестоватая консистенция. При лейкоцитозе менее 100000/мкл интоксикации нет. Общий анализ крови - абсолютный лимфоцитоз с типичными морфологическими характеристиками^ лимфоцитов, тени Боткина-Гумпрехта. Лимфоцитоз костного мозга по данным миелограммы, интерстициалыгый или диффузный тип роста в трепанобиоптате. Характерный иммунофенотип опухолевых клеток. Выявление типичных цитогенетических нарушений. Лечение. Болезнь неизлечима современными методами. При доброкачественной форме показано только наблюдение, периодически (1 раз в 3-6 мес) проводятся контрольные анализы крови. Критерий «спокойного» течения болезни - длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие лимфаденопатии. Показаниями к началу лечения являются: нарастание лейкоцитоза более 100000/мкл, увеличение лимфатических узлов, появление гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменов, учащение и тяжесть инфекционных осложнений, трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль. Глюкокортикоиды при ВХЛЛ противопоказаны, их используют только в случаях тяжелых аутоиммунных осложнений. Алкилирующие препараты (хлорбутин, циклофосфан) применяются при прогрессирующей, опухолевой и нролимфоцитарной формах. Хлорбутин назначают внутрь по 5-10 мг 1-3 раза в неделю. Циклофосфан применяют внутрь по 200-400 мг ежедневно; курсовая доза 8-12 г. Перерыв между курсами 2-4 нед. Флюдарабин (относится к аналогом пуринов) высокоактивен при ВХЛЛ, нередко приводит к длительным ремиссиям у больных с тяжелой прогрессиру ющей и опухолевой формами. Его применяют при отсутствии эффекта от лечения хлорбутином, неплохой эффект препарат оказывает и при аутоиммунных феноменах. При селезеночной форме - спленэктомия с последующим применением флюдарабина в дозе 20-30 мг/м21 в/в в течение 30 мин 5 дней подряд; число курсов 6-10. При устойчивости к алкилирующим препаратам применяют полихимиотерапию по программе СОР, включающей циклофосфан 750 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 (но не более 2 мг), преднизолон в дозе 40 мг/м2 внутрь в течение 5 дней. Другие полихимиотерапевтические схемы - CVP (винбластин 10 мг/м2 вместо винкристина), CHOP (+ доксорубицин 50 мг/м2). Последняя схема применяется в случаях озлокачествления опухоли, но эффект невелик. Спленэктомия показана при аутоиммунных осложнениях, не купирующихся назначением глюкокортикоидов и химиопрепаратов, а также является методом выбора при селезеночной форме ВХЛЛ. Учитывая подверженность таких больных инфекционным осложнениям и высокую вероятность тяжелых" инфекций, вызываемых капсулообразующей флорой, рекомендуется предварительно проводить вакцинацию антипневмококковой вакциной. Лучевая терапия применима для облучения селезенки (при невыполнимости или бессмысленности спленэктомии при генерализованных формах) и массивной лимфаденопатии. Используется как паллиативный метод на поздних стадиях болезни. Высокодозная терапия с последующей ауто или аллотрансплантацией костного мозга может проводиться у соматически сохранных больных моложе 50-60 лет с факторами плохого прогноза (множественные хромосомные нарушения, быстрая прогрессия заболевания, тяжелые аутоиммунные феномены, молодой возраст больных, который сам по себе является фактором плохого прогноза). Причиной смерти больных практически всегда становятся тяжелые инфекционные осложнения, или сопутствующая патология, не связанная с ВХЛЛ.
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) – первичное опухолевое заболевание, характеризующееся гиперплазией лимфоидной ткани с образованием лимфогранулем. Характерны 2 возрастных пика заболеваемости: 15-30 лет одинаково часто у мужчин и женщин; старше 50 лет с высокой заболеваемостью мужчин. Этиология лимфогранулематоза как и других гемобластозов не установлена. Заметное повышение заболеваемости в пределах определенного региона, в определенное время года, в молодой возрастной группе указывает на то, что этиологическая роль может принадлежать вирусам (например, вирусу Эпштейна - Барр) и факторам окружающей среды. К предрасполагающим факторам могут быть отнесены наследственная предрасположенность (семейные случаи заболевания лимфогранулематозом и другими лимфомами, лимфобластными и хроническими лимфолейкозами), иммунодефицитные состояния (приобретенные и врожденные), аутоиммунные заболевания.
Субстрат опухоли - гигантские двух или трехъядерные клетки Березовского -Рид - Штернберга и крупные одноядерные клетки Ходжкина. Первые являются диагностическими, т. е. диагноз лимфогранулематоза устанавливают только при их обнаружении. Биологическая природа этих клеток окончательно не ясна, хотя известно, что в большинстве случаев они содержат клональные перестройки генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IgV) со следами соматической гипермутации, что соответствует Влимфоциту терминального центра вторичного фолликула лимфатического узла. В то же время клетки Березовского - Рид - Штернберга экспрессируют на своей поверхности антигены макрофагов и фолликулярных дендритных клеток - CD68 и S100/ Уникальность болезни состоит в том, что сами опухолевые клетки составляют мизерную часть опухолевой массы, которая в основном представлена неопухолевыми поликлональными Тхелперами (СБ4клетки), плазматическими клетками, тканевыми гистиоцитами и эозинофилами. Эта особенность объяснима активной секреторной деятельностью клеток Березовского - Рид- Штернберга, выделяющих многочисленные цитокины и аттрактанты. Возникая уницентрически, обычно в лимфатических узлах шеи, надключичных областей, средостения, опухоль метастазирует лимфогенным и гематогенным путем.
Лимфогранулематоз отличает строгое распространение процесса от одной группы лимфатических узлов (обозначаются символом «N») к другой. Наиболее часто поражаются шейные лимфатические узлы. Множественные, различных размеров (иногда достигая 10 см в диаметре) округлые, плотные, чаще безболезненные лимфатические узлы образуют конгломераты, значительно изменяя конфигурацию шеи. Поражение средостения нередко бывает объемным - 10 см и более. При расширении тени средостения более 2/3 от поперечника грудной клетки это указывается в диагнозе заболевания как массивное поражение («bulky disease»). Прогностически это весьма важно - тяжелое течение. Поражение печени и костного мозга всегда рассматривается как IV стадия заболевания. В то же время рационально отличать диффузные, мелкоочаговые поражения печени и костного мозга от сол тарных. Солитариым поражениям печени свойственна ультразвуковая картина очаговых теней, печень увеличена, болезненна при пальпации. При солитарных поражениях костей отмечаются оссалгии, могут быть патологические переломы. Это прогностически неблагоприятная клиническая ситуация. Поражение селезенки встречается нередко, особенно при рецидивах заболевания и обозначается символом «S». Селезенка увеличена, при лапароскопии с биопсией в ней выявляются типичные лимфогранулемы. Локализованное экстранодальное поражение обозначается буквой «Е». Это могут быть интерстициальные пневмонии с признаками дыхательной недостаточности (одышка, цианоз), лимфогранулемы в легких и плевре, экссудативный плеврит (выраженный болевой синдром, вынужденное положение тела больного, несимметричные движения грудной клетки при дыхании). Символами «А» и «В» обозначают наличие или отсутствие соответственно, одного или более из перечисленных клинических симптомов: ночное профузное потоотделение; повышение температуры тела выше 38 °С не менее 3 дней подряд без видимых инфекционных и воспалительных заболеваний; потеря массы тела более, чем на 10% за последние 6 мес, возможен кожный зуд, обычно усиливающийся после душа, ванны. Также необходимо обращать внимание и на малые признаки биологической активности процесса - повышение СОЭ более 30 мм/ч, уровня (32микроглобулина, фибриногена и ЛДГ. Д иагноз устанавливается только на основании обнаружения диагностических клеток Березовского - Рид -Штернберга. В общем анализе крови обычно отмечаются анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопения, тромбоцитоз, увеличенная СОЭ. Биохимический анализ крови: очень важный признак - повышение уровня ЛДГ, Р2микроглобулииа, при поражении печени может наблюдаться повышение уровня трансаминаз, диспротеинемия, снижение уровня альбумина. Немаловажным признаком является повышение уровня гаптоглобина. Костномозговая пункция и билатеральная (двусторонняя) трепанобиопсия необходимы во всех случаях. Рентгенография органов грудной клетки проводится для выявления поражения органов грудной клетки, МРТ/КТ и УЗИ грудной клетки, живота и таза (оценка состояния внутренних лимфатических узлов, органов). Инвазивные методы диагностики: диагностическая лапаротомия или лапароскопия с биопсией печени и селезенки, медиастиноскопия или медиастинотомия с биопсией опухоли средостения. Возможно проведение торакоскопии и торакотомии. Из всех опухолей наибольшее число диагностических ошибок приходится на лимфогранулематоз. Очень важно, чтобы гематолог сам смотрел гистологические и цитологические препараты, сопоставляя их картину с клинической картиной. Лечение в большинстве случаев проводится амбулаторно, но только в специализированном учрежде нии, и включает в себя полихимиотерапию и лучевую 1 терапию. Характер нолихимиотерапии и ее объем определяются стадией заболевания и наличием или I отсутствием факторов плохого прогноза. Существует множество неблагоприятных прогностических факто I ров - пожилой возраст, мужской пол, массивные очаги поражения (> 10 см), поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы, СОЭ более 30 мм/ч, лейкоци тоз с лимфоиенией, анемия. В настоящее время приня ] ты критерии Хасенклевера - Диля, включающие: аль бумин < 4 г/л, гемоглобин 105 г/л, мужской пол, стадия IV, возраст > 45 лет, лейкоцитоз > 16 тыс, лимфопения < 0,6 тыс, или < 8%. Для лечения в 1Ша 1 стадиях применяются курсы ABVD № 6 + лучевая терапия. ABVD: в 1й и 14й дни в/в вводят адриами цин (доксорубицин) 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2, 1 винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2. В начале лечения блеомицином возможны повышение температуры тела, тошнота, рвота, в более поздних сроках - поражения кожи, гиперестезия ногтевых фаланг; отдаленный побочный эффект фиброз легкого (в процессе лечения и через 34 нед после его окончания проводят рентгенографию орга нов грудной клетки с целью контроля за динамикой 1 размеров опухоли и отсутствием рецидива). При IIBIVB стадиях проводят 68 курсов ABVD с последующей лучевой терапией по субрадикальной (облучение всех лимфатических коллекторов по обе стороны диафрагмы за исключением паховоподвздошных областей) или радикальной программе (+ пахо-воподвздошные области). УЗИ средостения проводят после каждого курса химиотерапии, рентгенографию грудной клетки после 2го, 4го, 6го курсов. После 4го курса ПХТ проводится «рестадирование» (контрольное обследование) - повторное полное обследование больного ] для уточнения объема остаточной опухоли и оценки I эффективности проводимой терапии. При определении 3 и более прогностических при 1 знаков назначают терапию по программе ВЕАСОРР, включающей: циклофосфан 650 мг/м2 1 день в/в, I доксорубицин 25 мг/м2 1 день в/в, этопозид 100 мт/vr I.1-3 дни в/в, натулан - 100 мг/м2 1-7 дни внутрь, преднизолон 40 мг/м2 114. дни внутрь, винкристин 1,4 мц/м2, но не более 2 мг в/в 8й день в/в, блеомицин 10 мг/м2 в/в 8й день, начало нового курса на 22-й день. Курсы должны проводиться в условиях стадиона ] ра, поскольку имеют значительную миелотоксичность. При прогностически плохом течении болезни лече I ние проводят по усиленному протоколу ВЕАСОРР:I циклофосфан 12-50 мг/м2 1 день в/в, доксорубицин, 35 мг/м2 1 день в/в, этопозид 200 мг/м2 13 дни в/в, натулан - 100 мг/м2 17 дни внутрь, преднизолон 40 мг/сутки 114 дни внутрь, винкристин 2 мг в/в 8 день в/в, блеомицин 10 мг/м2 в/в 8 день. Курс ] миелотоксичный и требует назначения гранулоцитар | ного или гранулоцитарномакрофагального колонне j стимулирующего фактора (граноцит, нейпоген, лейко j макс). При выявлении прогрессии, увеличения опухо j ли на фоне лечения или отсутствия динамики больного ] переводят на более интенсивную терапию с применени I ем белустина, этопозида, мелфалана, цитарабина, j препаратов платины, высоких доз дексаметазона. Пос | ле полихимиотерапииперед лучевой терапией прово N дят контрольное обследование. Альтернативным методом лечения рефрактерных форм болезни и ранних рецидивов (в течение одного года после окончания лучевой терапии) является высокодозная ПХТ с мобилизацией стволовых клеток крови и их последующей аутотрансплантацией или трансплантация аллогенного костного мозга. Лечение поздних рецидивов (по истечении 1 года полной ремиссии) проводят по схеме, на которой ранее была получена полная ремиссия. Монохимиотерапия (применяют редко) - паллиативное лечение для ослабленных больных пожилого возраста и для тех больных, у кого возможности ПХТ сочтены исчерпанными. Применяют любой из противоопухолевых препаратов, входящих в схемы лечения лимфогранулематоза (например, винкристин, винбластин, хлорбутин, гемцитабин). Лимфогранулематоз и беременность. При ранних сроках беременности, менее 3 мес, показан медицинский аборт с последующей ПХТув полном объеме. При сроках беременности более 3 мес показана терапия по программе СОРР, включающей циклофосфан 750 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг, но не более 2 мг в/в, натулан 100 мг/м2 внутрь 114 дни, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-14 дни. На этих сроках беременности цитостатики не проходят через плаценту. После родоразрешения показана терапия по программе ABVD. Наблюдение осуществляют 1 раз в 3 мес в первый год после завершения терапии, 1 раз в 6 мес во 2й год, 1 раз в год на 3-й и более год наблюдения. Контроль общего, биохимического анализов крови проводят 1 раз в 3 мес, рентгенографию грудной клетки - 1 раз в год в течение 10 лет. Больным противопоказаны физиотерапия, инсоляции, беременность в первые 2 года после окончания терапии.
Средняя 5летняя выживаемость 60-80%. У пациентов со стадией I или II 5летняя безрецидивная выживаемость превышает 90%. У больных со стадией ША 5летняя выживаемость с полной ремиссией составляет примерно 70%. Проведение химиотерапии у больных со стадией ША, ШВ или IV обеспечивает ремиссию в 80-95% случаев, свыше 70% пациентов живут более 5 лет.
Лейкозы острые – злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются бластные клетки. Острый лимфобластный лейкоз чаще встречают в детском возрасте и после 40 лет. Острый миелобластный лейкоз одинаково встречается во всех возрастных группах.
Патогенез обусловлен пролиферацией клона опухолевых клеток с характерными цитогенетическими поломками в костном мозге, угнетением нормального кроветворения, выходом бластных клеток в кровь, метастазированием их в другие кроветворные (селезенка, печень, лимфатические узлы) и некроветворные (кожа, ЦНС, яички, легкие) органы. В основу классификаций острых лейкозов положены внешний вид и цитохимические особенности бластных клеток, их иммунофёнотип и генетические особенности. Интенсивное изучение цитогенетических и иммунологических особенностей гемобластозов привело к принятию классификации ВОЗ (1999). В соответствие с ней выделяют следующие варианты острых миелоидных лейкозов (ОМЛ): острый миеломонобластный лейкоз (как вариант - ОМЛ с патологической костномозговой эозииофилией (inv(16)(pl3q22) или t(16;16) (p13;qll))f ОМЛ с Hq23 (MLL) дефектами, острый эритроидный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, острый базофильный лейкоз, острый панмиелоз с миелофиброзом, острые бифенотипические лейкозы, ОМЛ с мультилинейиой дисплазией и вторичный ОМЛ. Острые лимфобластные лейкозы подразделяют не только в соответствии с цитогенетическими нарушениями, но и в зависимости от экспрессии иммунологических маркеров - CD (кластеры дифференцировки), которые указывают на степень зрелости составляющих опухоль клеток. В нашей стране и большинство гематологов за рубежом выделяют детский вариант острого лимфобластного лейкоза, имеющий хороший прогноз. Для всех острых лейкозов характерны нарастающая «беспричинная» слабость, недомогание, иногда одышка, головокружение, обусловленные анемией. Повышение температуры тела, интоксикация - частые симптомы нелимфобластных острых лейкозов. Увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки частый признак острых лимфобластных лейкозов, но может развиваться независимо от формы острого лейкоза в терминальной стадии. Нередок геморрагический синдром, обусловленный прежде всего тромбоцитопенией: кровоточивость слизистых оболочек, петехиальиая сыпь на коже, особенно голеней. В легких, миокарде и других тканях и органах могут появляться лейкозные бластные инфильтраты. Наиболее частые формы острого лейкоза у взрослых - миелобластный и миеломонобластный лейкозы. В начале заболевания при этих формах печень и селезенка обычно нормальных размеров, лимфатические узлы не увеличены, вместе с тем нередки глубокая гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения. Нередко выражена интоксикация, повышена температура тела. Бластные клетки имеют структурные ядра с нежной сетью хроматина, нередко несколько мелких нуклеол; цитоплазма бластных клеток содержит азурофильную зернистость или палочки Ауэра, которые дают положительную реакцию на пероксидазу и липиды. При остром миелобластном лейкозе иммунофёнотип бластных клеток HLADR+, CD13+, CD33+, CD34+, CD70/+, CD15/+, TdT/+, при цитогенетическом исследовании иногда выявляются дефекты хромосом 5 или 7, транслокация t(9; 22). При миеломонобластном лейкозе в цитоплазме выявляются не только эти вещества, но и альфанафтилэстераза, характерная для элементов моноцитарного ряда; альфанафтилэстераза подавляется фторидом натрия. Иммунофёнотип: HLADR, CD15, CD14+/, CD33>CD13, CD34/+, слабая экспрессия CD4. Цитогенётические нарушения: перестройки Ilq23 в 35% случаев, Inv(16) или t(16;16), в большинстве случаев М4 с выраженной эозинофилией.
Острые лимфобластные лейкозы чаще встречаются у детей. Как правило, с самого начала протекают с лимфоаденопатией, увеличением селезенки, иногда с оссалгиями. В крови вначале может отмечаться лишь умеренная нормохромная анемия, лейкопения, но в костном мозге - тотальный бластоз. Бластные клетки имеют округлое ядро с нежной сетью хроматина и 1-2 нуклеолами, беззернистную цитоплазму. При ШИКреакции в цитоплазме выявляются глыбки гликогена, сосредоточенные в виде ожерелья вокруг ядра.
Острый промиелоцитарный лейкоз встречается довольно редко; до последнего времени он характеризовался быстротой течения. Ему присущи выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногенемия, обусловленные ДВСсиндромом. Лимфатические узлы, печень и селезенка обычно не увеличены. В гемограмме анемия, выраженная тромбоцитопения, в костном мозге, а обычно и в периферической крови выявляется большой процент атипических бластов. Бластные клетки различной величины и формы имеют цитоплазму, густо заполненную в одних клетках крупной фиолетовобурой зернистостью, располагающейся и на ядре, в других - мелкой обильной азурофильной зернистостью; нередки палочки Ауэра. Зернистость содержит кислые сульфатированные мукополисахариды. Ядра этих лейкозных клеток в крови нередко имеют двудольчатую форму, еще чаще их форму бывает трудно различить изза обилия зернистости в цитоплазме. Иммунофенотип: HLADR(), CD13, CD15, CD33, CD34/+, иногда экспрессируется Тклеточный антиген CD2. Цитогенетические нарушения: t(15;17). Если транслокация не выявляется цитогенетическими методами, перестройка гена RAR определяется молекулярнобиологически. Иногда определяются вариантные транс локации t(ll;17), t(5;17), что прогностически соответствует плохому ответу на химиотерпию. Острый монобластный Лейкоз встречается относительно редко. Типичное начало этой формы мало отличается от миелобластной, но более выражены интоксикация и повышение температуры тела до фебрильных цифр. Частый симптом - гиперплазия слизистой оболочки десен изза лейкемических пролифератов в них. В крови вначале может быть относительно сохранен гранулоцитарнный росток, наряду с бластами обнаруживается много зрелых, в большей или меньшей степени уродливых моноцитов. Бластные клетки имеют бобовидное структурное ядро с несколькими нуклеолами и сероватоголубую цитоплазму иногда со скудной азурофильной зернистостью. В сыворотке крови и моче этих больных высок уровень лизоцима. Иммунофенотип и хромосомные нарушения идентичны таковым при миелобластном лейкозе.
3. Перечень вопросов для самоподготовки по теме практического занятия (с учетом ОК-1, ОК-5, ПК-1, ПК-3, ПК-5, ПК-15, ПК-16, ПК-17, ПК-19, ПК-20, ПК-31, ПК-32, знать: механизмы развития иммунологических нарушений при иммунопролиферативных заболеваниях, особенности иммунного статуса, критерии диагностики этих групп патологии и особенности иммунотерапии, уметь: оценивать показания для проведения иммунологического обследования больного; проводить дифференциальную специфическую иммунодиагностику иммунопролиферативных заболеваний; назначать комплекс иммунокорригирующей терапии, владеть: навыками интерпретации иммунограмм при иммунопролиферативных заболеваниях и способами коррекции выявленных нарушений):
1. Перечислите основные группы заболеваний, относящихся к опухолям иммунной системы.
2. Назовите иммунодиагностические критерии, характерные для острого и хронического течения опухолей иммунной сист