Актуальность проблемы
Известно, что в развитии наследственной патологии человека, помимо ядерных генетических дефектов, могут играть роль мутации цитоплазматических генов митохондриальной ДНК (Wallace et al., 1988). Патогенные мутации митоходриальной ДНК нарушают процесс окислительного фосфорилирования, что приводит к дефекту внутриклеточной биоэнергетики, последующему нарушению функции органов и развитию заболеваний. Сегодня известны более сотни мутаций и перестроек мтДНК, ассоциированных с обширным спектром заболеваний человека, варьирующим от летальных неонатальных расстройств до нейродегенеративных изменений позднего возраста (Kogelnik et al., 1998; Wallace, 1995, 1999; Shoffner, Wallace, 1994).
Примером митохондриальных заболеваний, который в течение последних лет стал классическим объектом изучения особенностей всей группы митохондриопатий, а также моделью для исследования наследственной патологии человека в целом, служит наследственная атрофия зрительных нервов Лебера (Shoffner, Wallace, 1994; Wallace, 1995, 1999). Болезнь Лебера (БЛ/LHON) представляет тип матерински наследуемой слепоты, клинически проявляющийся быстрым безболезненным, двусторонним снижением центрального зрения вследствие атрофии зрительных нервов (АЗН) (Newman, 1991). Спектр мутаций мтДНК, лежащих в основе болезни Лебера, представлен обширной группой. В то же время, роль каждой отдельной мутации не всегда однозначна в отношении экспрессии фенотипа, а известные сегодня патогенные мутации мтДНК не могут объяснить все случаи заболевания, предполагая его большую генетическую гетерогенность (Wallace et al, 1999; Besch et al., 2000; Chinnery et al., 2001). Общепризнанно, что лишь три мутации, в нуклеотидных позициях 3460А, 11778А и 14484С мтДНК, служат патогномоничным признаком заболевания и играют роль факторов первичного риска в развитии слепоты. Их обнаружение, даже в отсутствие семейной истории заболевания, является диагностически значимым (Oostraei al., 1993; Wallace, 1995).
Ожидаемая простота генотип-фенотипического взаимодействия моногенной природы БЛ в действительности усложнена неполной пенетрантностью заболевания, вероятным влиянием генетических и/или средовых факторов, а также зависимостью экспрессии и мутационного спектра от популяционно-
этнической структуры, с высокой представленностью в одних и практическим отсутствием в других популяциях человека (Nakamura, 1993, 1993b; Torroni et al, 1997; Hofmann et al, 1997a, b; Wallace, 1995). Более того, митохондриальный геном человека характеризуется высокой скоростью мутирования и патогенные мутации оказываются "захороненными" в генетическом окружении нейтрального полиморфизма (Howell et al, 1998). Это обстоятельство значительно затрудняет идентификацию патогенных мутаций и вуалирует их отличие от популяционного полиморфизма, делая критерии патогенности размытыми. Идентификация LHON-мутаций противоречива также потому, что нет какого бы то ни было простого доказательства, генетического или функционального, их роли; кроме того, различия в используемых исследовательскими группами подходах и методологиях изучения митохондриальных заболеваний неизбежно усиливает существующие противоречия (Howell, 1994, 1998; Newman et al., 1991; Brown, 1999). В настоящее время, для понимания роли отдельных мутаций мтДНК и выяснения механизмов развития митохондриопатий, существует необходимость их анализа в различном генетическом и популяционном окружении (Wallace et al., 1999; Hofmann et al., 1997b), С использованием комплекса генеалогических, молекулярно-генетических, клинико-эпидемиологических и биохимических методов.
Сегодня выявлены и генетически изучены многочисленные семьи с болезнью Лебера среди различных этнических групп в Европе, Северной Америке, Австралии и Азии (Kogelnik et al., 1998). К сожалению, в популяциях России подобные исследования не проводились. В связи с вышеизложенным, актуальность изучения генетики и патофизиологии митохондриопатий не вызывает сомнений, а научный интерес, определяемый возможностью оценки мутационного груза в ранее не исследованных популяциях, а также возможностью его сравнения с уже накопленными данными в области генетики и биогенеза митохондрий, трудно переоценить. Особый интерес для выяснения значения отдельных генетических дефектов и их патофизиологической роли, в подобного рода исследованиях, может представлять изучение LHON-родословных, мтДНК которых не содержит известных патогенных мутаций.
Болезнь Лебера (наследственная атрофия зрительных нервов Лебера) – наследственное заболевание, обусловленное мутацией митохондриальной ДНК, передающееся по материнской линии и характеризующееся нарастающим снижением зрения, как правило, на оба глаза. Болезнь дебютирует у мужчин в возрасте 20–30 лет быстро нарастающим стойким, чаще двусторонним снижением зрения, не сопровождающимся болью в глазных яблоках. Примерно в половине случаев отмечается снижение остроты зрения сначала на один глаз, которое через несколько недель становится двусторонним. При офтальмоскопическом обследовании больного признаков ретробульбарного неврита, как правило, обнаружить не удается.
На начальных этапах заболевания при офтальмологическом обследовании удается определить лишь легкую гиперемию дисков зрительных нервов. В дебюте заболевания может быть выявлена центральная скотома первоначально на цветные метки, а затем и на белый цвет. Через 1–2 недели от начала заболевания офтальмоскопия выявляет побледнение височных половин дисков зрительных нервов, которая по мере развития заболевания распространяется на всю их площадь. При этом отмечается снижение остроты зрения меньше 0,05, а в 7% – до полной слепоты.
В 45–60% случаев при болезни Лебера помимо стойкого снижения зрения могут быть установлены неврологические симптомы – мигренозные пароксизмы, головокружение, тремор, спастичность, изменение рефлексов, что затрудняет постановку диагноза и требует дифференциальной диагностики с неврологическими заболеваниями, прежде всего с рассеянным склерозом. В этом случае говорят о болезни Лебера.
Различают досимптомную, острую и атрофическую стадии болезни. При офтальмоскопии в острой стадии на глазном дне обнаруживают телеангиоэктатическую микроангиопатию и перипапиллярный отек.
В острую фазу заболевания больные отмечают «затуманивание» в поле зрения, которое по мере развития болезни сменяется стойким снижением зрения сначала, как правило, на один, а затем и на второй глаз. Примерно в 25% случаев отмечается одновременное снижение остроты зрения на оба глаза.
В основе развития болезни Лебера лежит мутация митохондриальной ДНК. По данным ряда авторов, выявляются следующие мутации ДНК: m.3460G>A, m.11778G>A, m.4484T>C. Описано, что у мужчин – носителей мутации заболевание развивается в половине случаев, а у женщин – только в 10% случаев. Это связывают с наличием Х-сцепленного модифицирующего гена, вероятнее, локуса Хр 21,1.
Среди возможных триггерных факторов, способствующих развитию болезни, ряд исследователей отмечают следующие: курение, алкоголь, хронические интоксикации, действие лекарств, инфекций.
Механизм развития заболевания окончательно не изучен. Известно, что генетический дефект митохондриальной ДНК под действием ряда экзогенных и эндогенных факторов приводит к развитию каскада биохимических реакций, в результате которых образуется избыток глутамата и реактивных форм кислорода, что в конечном итоге приводит к гибели ганглионарных клеток по типу апоптоза.
При патогистологическом исследовании обнаруживается дегенерация ганглиозных клеток сетчатки и нейронов латеральных коленчатых тел, а в зрительном нерве и других отделах зрительного пути, в частности в зрительной лучистости, – демиелинизация и атрофия нервных волокон.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Болезнь Лебера является сложнодиагностируемым заболеванием. Диагноз удается поставить лишь после тщательного нейроофтальмологического обследования (исследование глазного дна, полей зрения на белый и цветные стимулы, регистрация вызванных зрительных потенциалов (ЗВП), электроретинография (ЭРГ), оптическая когерентная томография (ОКТ)), нейровизуализации, ДНК-диагностики и генетического консультирования.
Дифференцировать заболевание следует с ретробульбарным невритом, в том числе как дебютом рассеянного склероза, ОРЭМ, болезнью Девика, системной красной волчанкой (СКВ), синдромом Шегрена, саркоидозом, нейроретинитом (таблица).
| Дифференциальная диагностика рассеянного склероза и наследственной атрофии зрительных нервов Лебера | ||
| Признак | РС | Болезнь Лебера |
| Пол | Мужской, женский | Мужской |
| Начало | Острое, подострое | Острое, подострое |
| Периокулярная боль | + | – |
| Симптом Утгоффа | + | – |
| Нарушение цвет-ного зрения | + | + |
| Центральная и парацентральные скотомы | + | + |
| Глазное дно | Деколорация височных половин | Телеангиоэктатическая микроангиопатия и перипапиллярное набу-хание |
| Локализация | Чаще односторонняя | Чаще двусторонняя |
| ЭРГ | Нет изменений | Изменение электриче-ских потенциалов |
| ЗВП | Увеличение латентности | Увеличение амплитуды ответа |
| МРТ | Ретроокулярное пора-жение, диссеминиро-ванные очаги в голов-ном мозге, накопление контрастного вещества | Интраокулярное пора-жение, отсутствие накопления контраста в ЗН, нет очагов демие-линизации |
| Рецидивы | + | – |
| Восстановление остроты зрения | Чаще полное | Чаще не происходит |
| Межъядерная офтальмоплегия | + | – |
| Синдром клиниче-ского расщепления | + | – |
| Межъядерная офтальмоплегия | + | – |
Потеря зрения при РС связана с первичной демиелинизацией волокон зрительного нерва. Ретробульбарный неврит (РБН) при рассеянном склерозе (РС) прежде всего характеризуется подострым односторонним снижением зрения (от нечеткости до полной слепоты), нарушением цветовосприятия, болезненностью при движении глазных яблок, не связанной со степенью снижения зрения, наличием центральной или парацентральной скотомы. В ряде случаев выявляется симптом Утхоффа. В остром периоде изменения на глазном дне отсутствуют. Для РБН характерно полное или частичное восстановление зрения в течение нескольких недель, что соответствует побледнению височной половины или всего диска зрительного нерва. Исключительно характерным признаком для РС является межъядерная офтальмоплегия, связанная с очагами демиелинизации в волокнах медиального продольного пучка. Также характерны дискоординированные движения глазных яблок, недоведение глазных яблок кнутри и кнаружи, вертикальный и горизонтальный нистагм, асимметричный нистагм с ротаторным компонентом, мононуклеарный нистагм, саккадирующие движения глазных яблок.
При МРТ выявляются очаги демиелинизации, изменение зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) на обращение шахматного паттерна в 100% случаев, при ОКТ – снижение толщины слоя нервных волокон сетчатки.
При оптикомиелите поражение зрительного нерва может быть одно- или двусторонним, сопровождается болью в глазах, снижением остроты зрения, отеком зрительного нерва, выявляемым при офтальмоскопии, отсутствием ЗВП (вследствие повреждения аксонов). Удается выявить изменение полей зрения по типу не-центральных скотом, квадрантной, триквадрантной, битемпоральных гемианопсий. В цереброспиральной жидкости (ЦСЖ) – специфический компонент цито-скелета астроцитов.
В 10% случаев поражение зрительного нерва встречается в дебюте СКВ. При данном заболевании оптический неврит чаще бывает двусторонним, реци-дивирующим. Кроме того, выявляют характерные изменения лабораторных показателей, в частности уско-рение СОЭ, лимфо- и тромбоцитопению, ложноположительную реакцию на сифилис.
Для нейроретинита (звездчатой ретинопатии) характерны предшествующая инфекция (ОРВИ), нарушение цветового зрения, ограничение полей зрения (слепая центральная скотома). Боли в глазу редки, на глазном дне – экссудаты липидов, отек зрительного нерв.
Клинические наблюдения
Больной Ч., 1992 г. р., с февраля 2010 г. отмечает снижение зрения на оба глаза. За медицинской помощью впервые обратился в марте 2010 г. в КФ МНТК «Микрохирургия глаза». При поступлении:
Vis OD 0,04; OS 0,1.
Порог электрической чувствительности (мкА): OD 107, OS 76.
Электрическая лабильность 9 (Гц): OD 32, OS 35.
Зрительные вызванные потенциалы: OD – значительные функциональные нарушения на уровне зрительного нерва, OS – незначительные функциональные нарушения на уровне зрительного нерва (рис. 1).
Периметрия: OD – обширная центральная скотома, OS – обширная центральная скотома (рис. 2).
В-сканирование: OU – область зрительного нерва променирует в стекловидное тело, оболочки прилежат.
Биометрия (мм) OD 23,53; OS 23,43.
ОКТ: признаков атрофии не выявлено, незначительный отек в верхнем сегменте. OS – признаки перипапиллярного отека.
Объективно OU – при бинокулярной фиксации положение глаз правильное, движения глазных яблок в полном объеме, безболезненны.
Конвергенция сохранена. Конъюнктива бледно-розовая, роговица прозрачная, влага передней камеры прозрачная, зрачок 3х3 мм, на свет реагирует, хрусталики прозрачные, стекловидное тело без особенностей. Глазное дно: OD – ДЗН бледноват в височной половине, немного отечный в верхнем сегменте. Со-суды сужены. OS – ДЗН бледноват, границы размыты, отечный. Сосуды сужены.
Состояние было расценено как частичная атрофия зрительного нерва OD. Ретробульбарный неврит OS. Проводилась консервативная терапия: дексон п/б, в/в, ципрофлоксацин, витамины группы В, витамин С, актовегин, диакарб, кестин, эмоксипин, кальция глюконат. После проведенного лечения субъективно отмечал незначительное улучшение (со слов пациента, «зрение стало четче»)
Рис. 1. Зрительные вызванные потенциалы пациента Ч. Отмечается уменьшение латентности и снижение амплитуды волны Р100
Объективно: Vis OD 0,02; OD – 0,2.
Порог электрической чувствительности (мкА): OD – 33, OS – 35.
Периметрия: OS – скотома сохраняется.
Офтальмоскопия: OU –передний отрезок не изменен, глазное дно – OU – ДЗН бледноват с виска, границы четкие.
Учитывая сохраняющиеся жалобы на снижение зрения, данные объективных методов исследования, для исключения демиелинизирующего заболевания ЦНС пациент был направлен в неврологическое отделение Калужской областной больницы, где состояние было расценено как демиелинизирующее заболевание ЦНС. Клинически изолированный синдром.
При МРТ головного мозга очаговых и патологических изменений не определено. При неврологическом осмотре очаговой симптоматики не выявлено.
Рис. 3. Данные периметрии правого глаза пациента Ч. Выявлена обширная центральная скотома
Проводилась терапия метипредом 1 000 мг № 5, а также нейрометаболическая и нейропротективная терапия, на фоне которой больной отмечал незначительное улучшение в виде уменьшения помутнения в поле зрения обоих глаз.
На протяжении последующих 6 месяцев отмечалось неуклонное снижение зрения на оба глаза.
В июне 2011 г. обратился за медицинской помощью в неврологическое отделение ФКУЗ «МСЧ МВД России по Калужской области». На момент поступления предъявлял жалобы на снижение зрения, размытость в поле зрения обоих глаз. Черепно-мозговую травму, вредные привычки, нейроинфекции отрицает.
При детальном сборе анамнеза удалось выяснить, что среди дальних родственников по материнской линии есть лица, утратившие зрение в молодом возрасте.
В неврологическом статусе: ЧН – зрачки, глазные щели равны. Фотореакции сохранены. Движения глазных яблок не ограничены, безболезненны. Конвергенция несколько ослаблена. Лицо симметричное. Язык по средней линии. Глубокие рефлексы живые, D = S. Чувствительных расстройств на момент осмотра не выявлено. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В позе Ромберга устойчив. Патологических и менингеальных знаков нет. Функции тазовых органов не нарушены.
По данным МРТ головного мозга на момент поступления: на серии МР-томограмм, взвешенных в Т1 и Т2 в трех проекциях, визуализированы суб- и супратенториальные структуры. Изменений очагового и диффузного характера в веществе головного мозга не выявлено. Боковые желудочки, базальные цистерны не изменены. Хиазмальная область без особенностей, ткань гипофиза имеет обычный сигнал. Субарахноидальные конвекситальные пространства не расширены. Срединные структуры не смещены. Миндалины мозжечка расположены на уровне БЗО.
На прицельных МР-томограммах орбит: глазные яблоки симметричны, расположены обычно, в размерах не увеличены. Сигналы от структур орбит не изменены. Зрительные нервы: правый зрительный нерв в ретробульбарной части изменен, ширина его в сердине орбиты 2 мм, структура диффузно неоднородная. Левый зрительный нерв – шириной 4 мм, отмечаются изменения сигнала от периферических отделов нерва и некоторая неровность его контуров, вероятно, за счет отека, структура его умеренно неоднородная.
Хиазма и зрительные тракты без особенностей. Глазные мышцы обычно расположены, нормальной толщины и ширины. Ретробульбарная клетчатка, мышечные воронки, сосуды и слезные железы не изменены. Придаточные пазухи носа воздушны.
Просветы сосудов равномерные, кровоток симметричный, участков с патологическим кровотоком не выявлено.
При офтальмоскопии ДЗН OU: бледные, границы стерты, отмечается побледнение височных половин дисков зрительных нервов.
Vis OD – 0,02 н/к, OS – 0,04 н/к.
Порог электрической чувствительности (мкА): OD – 117, OS – 83.
По данным ОКТ: уменьшение толщины слоя нервных волокон в перипапиллярной зоне.
При ЗВП выявлено увеличение латентности и снижение амплитуды волны P100.
Учитывая данные анамнеза, клинической картины заболевания, данных дополнительных методов исследования, данных наследственного анамнеза, диагноз димиелинизирующего заболевания ЦНС был поставлен под сомнение, было высказано предположение о наличии у больного наследственной атрофии зрительных нервов Лебера, рекомендована консультация нейрогенетика, позволившая подтвердить диагноз.
Заключение
Болезнь Лебера – сложно диагностируемое заболевание, являющееся одной из причин прогрессирующей безболевой атрофии зрительных нервов у лиц молодого возраста. Для диагностики данного заболевания чрезвычайно важным является подробный сбор анамнеза, в том числе наследственного, данные неврологического и офтальмологического осмотра, использование методов визуализации (прежде всего МРТ, ОКТ) в сочетании с функциональными метода-ми исследования (периметрией, хронометрией, цветовой кампиметрией, исследованием зрительных вызванных потенциалов, исследований электрической чувствительности и лабильности зрительного нерва) и ДНК-диагностикой, что позволит своевременно выставить верный диагноз, избежать излишних назначений лекарственных средств, своевременно провести медико-генетическое консультирование и назначить патогенетически обоснованное лечение.
Литература
1. Аветисов С.Э. и др. Офтальмология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 944 с.
2. Аверьянов Д.А. и др. Оптическая когерентная томография в офтальмологии. Иркутск, 2005. 112 с.
3. Никифоров А.С., Гусева М.Р. Нейроофтальмология: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 624 с.
4. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей М.: МЕДпресс-информ, 2010. 272 с.
5. Гусев Е.И. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. М.: Миклош, 2004. 540 с.
6. Nikoskelainen E.K., Savontaus M.L., Wanne O.P., Katila M.J., Nummelin K.U. Leber's hereditary optic neuroretinopathy, a maternally inherited disease. A genealogic study in four ped-igrees // Arch. Ophthalmol. 1987. V. 105, № 5. P. 665–67.
7. Гусев Е.И. Рассеянный склероз // Болезни нервной системы: руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно. М.: Медицина, 2005. С. 444–459.
8. Cettomai D. Reproducibility of Optical Coherence Tomography in Multiple Sclerosis // Arch. Neurol. 2008. V. 65. P. 1218–1222.
9. Fu Y. New imaging techniques in the diagnosis of multiple sclerosis // Expert Opin. Med. Diagn. 2008. V. 2, № 9. P. 1055–1065.
10. Howell N., Kubacka I., Halvorson S., Mackey D. Leber's hereditary optic neuropathy: the etiological role of a mutation in the mitochondrial cytochrome by gene // Genetics. 1993.
11. Johns D.R, Neufeld M.J. Cytochrome by mutations in Leber hereditary optic neuropathy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. V. 81, № 3. P. 1358–1364.
12. Johns D.R., Neufeld M.J., Park R.D. An ND-6 mitochondrial DNA mutation associated with Leber hereditary optic neuropathy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. V. 187, №3. P. 1551–1557.
13. Huoponen K., Lamminen T., Juvonen V., Aula P., Nikoskelainen E., Savontaus M.L. The spectrum of mitochon-drial DNA mutations in families with Leber hereditary optic neuroretinopathy // Hum. Genet. 1993. V. 92, № 4. P. 379–384.
14. Mackey D., Howell N. A variant of Leber hereditary optic neuropathy characterized by recovery of vision and by an unusual mitochondrial genetic etiology // Am. J. Hum. Genet. 1992. V. 51, № 6. P. 1218–1228.
15. Newman N.J. Leber's hereditary optic neuropathy. New genetic considerations // Arch. Neurol. 1993. V. 50, № 5. P. 540–548.