В XVII веке дальнейшее продвижение в Сибирь шло главным образом в восточном направлении, в слабозаселённые и наиболее богатые пушным зверем таёжные и тундровые районы, поскольку пушнина была одним из основных стимулов освоения Сибири на раннем его этапе.
Стихийная народная колонизация опережала правительственную. Впереди шли вольные промышленники, и лишь по их следам, путями, ими проторёнными, в открытые этими первопроходцами «землицы» направлялись отряды служилых людей, приводившие под «высокую государеву руку» местное население и облагавшие его «ясаком» (данью мехами). Примерно в 1620 г. из Туруханска, основанного в 1607 г., на поиски великой реки Лены отправился «гулящий человек» (т. е. человек, не находящийся на государственной службе и не платящий податей) Пенда во главе ватаги из сорока таких же вольных промышленников. Это легендарное путешествие продолжалось несколько лет, его участники преодолели около 10 тыс. км. Отряд Пенды поднялся по Нижней Тунгуске и, преодолев скалы и стремнины, дошёл до самых её верховий. Перетащив волоком свои суда, он вышел на Лену и спустился по ней до того места, где позднее был основан Якутск. Отсюда люди Пенды повернули обратно, дошли до истоков Лены и через бурятские степи вышли к Ангаре. Первыми из русских проплыв по ней, преодолев её грозные пороги, Пенда и его товарищи уже знакомой дорогой по Енисею вернулись в Туруханск.
В конце 20-х гг. был открыт путь от Ангары по её притоку Илиму, а с Илима — «Ленским волоком» на приток Лены Куту. Этой дорогой, ставшей вскоре основной, в 1628 г. на Лену прошёл казак Василий Бугор. В 1632 г. енисейский казачий сотник Пётр Бекетов основал Ленский острог (Якутск), ставший основной базой дальнейшего освоения Восточной Сибири.
30—40-е гг. XVII в. — самое бурное время в истории русских географических открытий. Важным событием стало достижение русскими людьми Тихоокеанского побережья. В 1639 г. отряд томских казаков во главе с Иваном Москвитиным вышел к Охотскому морю и совершил по нему плавание до устья Амура.
Особенно значительными открытиями ознаменовались походы в северо-восточном направлении. Уже на следующий год после основания Якутска казачьи отряды во главе с землепроходцами Ильёй Перфильевым и Иваном Ребровым впервые вышли по Лене к Северному Ледовитому океану и, следуя далее на восток морским путём, достигли устья Яны, а затем и Индигирки. Так было положено начало русскому полярному мореходству у северо-восточных берегов Азии. В 1643 г. отряд Дмитрия Зыряна и Михаила Стадухина, спустившись по реке Алазее, прошёл морем на Колыму и поставил там три зимовья. Кульминацией этих походов явилась экспедиция Семёна Дежнёва и Федота Алексеева, завершившаяся открытием величайшего мирового значения: впервые был обнаружен и пройден пролив, отделяющий Азию от Америки.
Одновременно с исследованием и освоением северо-востока Сибири шло продвижение россиян и в южном направлении — в Приамурье, в «Даурскую землю», как называли этот район по имени обитавших здесь дауров. В 1643 г. воевода Якутска снарядил и отправил на Амур военную экспедицию во главе с Василием Поярковым для «объясачения» амурского населения. Поднявшись по Алдану и его притокам, Поярков перевалил на Зею и по ней вышел к Амуру. Встретив упорное сопротивление даурских «князьцов», он спустился по Амуру до моря, совершил плавание вдоль побережья Охотского моря к устью реки Ульи, откуда по пути, пройденному незадолго до него Москвитиным, вернулся в 1646 г. в Якутск. И хотя на сей раз закрепиться в Приамурье не удалось, собранные во время похода сведения о географии и природных условиях этого района, о народах, обитавших здесь, сыграли большую роль в дальнейшем освоении русскими «Даурской земли».
В 1649 г. богатый предприниматель Ерофей Хабаров на свои средства нанял и снарядил большой отряд «охочих» людей (т. е. добровольцев) и во главе его двинулся на Амур. Он пошёл другим путём, хорошо разведанным до него, — по Олёкме и через «Тугирский волок» на Шилку. Этот поход положил начало освоению Приамурья.
Событием, завершившим историю открытий русских землепроходцев в XVII веке, стал поход сибирского казака Владимира Атласова на Камчатку в 1697—1699 гг. «Камчатский Ермак», как называл его А.С. Пушкин, прошёл весь Камчатский полуостров из конца в конец и составил его географическое и этнографическое описание. Тем самым был достигнут «край и конец Сибирской земли» и положено начало новому этапу географических открытий, связанных с изучением Тихого океана и северо-запада Америки.