Он был так загружен работой,
что времени стареть у него не оставалось.
В.Я. Александров
Невероятная летающая 90-летняя старушка». Так называлась статья, появившаяся в ноябре 2010 в газете «Нью-Йорк Таймс». Речь в ней шла об Ольге Котелько, поставившей 23 мировых рекорда для 90-летних в различных видах легкой атлетики и завоевавшей 17 золотых медалей для этой возрастной группы на Олимпийских играх в Лахти (Финляндия). Поразительно не только, в скольких видах спорта госпожа Котелько добилась победы, но и как она побеждала соперников: в метании копья она опередила ближайшую соперницу на 8 метров; стометровку пробежала за 23,95 секунды, то есть быстрее, чем лучшая бегунья категории 80-84 года, и т.п.
...Ольга была седьмым ребенком из одиннадцати в семье украинских крестьян-переселенцев в Канаду. Еще школьницей начальных классов Ольга помогала семье по хозяйству с домашними животными. В школу ходила каждый день по три километра в один конец. Вскоре после окончания школы вышла замуж, родила двух дочерей, разошлась с мужем и уехала с детьми из Саскачевана в Британскую Колумбию, где поступила в университет, получила звание бакалавра и стала учительницей в средней школе. Единственный вид спорта, которым Ольга занималась до 77 лет (сначала школьницей, а потом после выхода на пенсию), был любительский софтбол. В 77 лет на нее обратил внимание тренер по легкой атлетике, предложивший своей пожилой ученице освоить разные виды легкой атлетики. Она начала тренироваться по три раза в неделю и вскоре достигла мастерства не только в видах спорта, подходящих ей по росту (1м 50 см), таких как прыжки в длину, бег, но и в подъеме тяжестей в положении лежа, толкании ядра и некоторых других спортивных специальностях, требовавших большой мышечной силы. С приходом славы мировой чемпионки Ольга Котелько стала объектом исследования Тани Тайвассало, физиолога, специалиста по мышцам из Университета МакГилла (Монреаль, Канада). Биопсия мышц чемпионки, сделанная в октябре 2010 года, показала отсутствие признаков саркопении и повреждений митохондрий, всегда сопутствующих такому преклонному возрасту. По признанию Тайвассало, даже у 65-летних в образце мышцы, взятом путем биопсии, всегда можно найти сколько-то мышечных волокон с морфологически аномальными митохондриями. У Котелько в ее 91 год ни одного такого волокна обнаружить не удалось. Это обстоятельство свидетельствует о том, что упорные, регулярные и длительные тренировки, начатые будущей олимпийской чемпионкой в 77 лет, обратили, то есть вылечили, старение ее мышечной ткани. Надо сказать, что вся жизнь Ольги Котелько — это история очень здорового человека, имея в виду не только ее мышечную систему. За всю свою долгую жизнь она лишь однажды попала в больницу. Профессор М.А. Тарнопольский из Университета МакМастера (Гамильтон) резюмировал феномен Ольги Котелько как пример продления молодости путем отмены программы старения: «Таким образом, вы здоровы, здоровы, здоровы, а потом в какой-то момент вы просто «играете в ящик»».
В 2011 г. появилась совместная работа групп М.А. Тарнопольского из Канады и T.A. Пролы из США о том, что прогерия «мутаторных» мышей с дефектом в корректорской области митохондриальной ДНК-полимеразы резко ослабляется физическими упражнениями (три раза в неделю по 45 мин на бегущей дорожке, движущейся со скоростью 15 м/мин). Упражнения начинали, когда возраст мышей был около трех месяцев. Повышенная нагрузка в течение 5 месяцев продлевала жизнь о прогерических мышей более чем вдвое. При этом обращались практически все дефекты, сопутствующие ускоренному старению: раннее поседение и облысение, утомляемость, саркопения, уменьшение общего s веса тела (и в частности мозга) и толщины кожного покрова, увеличение веса сердечной мышцы и селезенки, исчезновение жировых депо, 2 уменьшение размеров яичников и семенников, падение уровня гемоглобина, эритроцитов и лейкоцитов, изменение числа, формы и размера митохондрий, резкая стимуляция апоптоза в различных тканях, уменьшение количества митохондриальной ДНК и увеличение числа мутаций в этой ДНК, уменьшение количества комплексов I-IV дыхательной цепи и фактора PGC-la, регулирующего биогенез митохондрий. Все эти изменения характерны и для нормального старения мышей, но у «мутаторных» мышей они появляются гораздо раньше. И именно этот эффект ускоренного старения тормозился (и по всей вероятности обращался!) физическими упражнениями. Как мы уже отмечали выше, опыты на мутаторных мышах, проведенные в группе Б. Кэннон в Стокгольме, показали, что SkQl резко увеличивает продолжительность жизни и нормализует большинство тех параметров, которые исследовали Тарновский и Прола. Как и мышечная нагрузка, SkQl не полностью снимал эффект < мутации на продолжительность жизни «мутаторных» мышей: они жили дольше «мутаторных» мышей без SkQl, но все же умирали раньше, чем мыши линии дикого типа. Однако поразительным образом гибли они без таких признаков преждевременного старения, как горбатость, облысение или ступор, в который впадали примерно за неделю до смерти мыши, не получавшие нашего антиоксиданта.
«Мутаторная» мышь — не единственная модель, когда тяжелая мышечная работа частично или полностью нормализует параметры стареющего животного. По данным T.O. Столена и др., 3-месячная физическая нагрузка снимает многие патологические измене кардиомиоцитов мышей при такой старческой болезни, как диабет.
Возникает вопрос, в какой мере применимы к человеку данные, полученные в опытах на мышах. М.А. Тарновский и сотрудники цитируют многочисленные наблюдения о положительном влиянии физической нагрузки на пожилых людей. Клавдий Гален, тот самый древнеримский врач, что ввел в научный язык слово «апоптоз», часто прописывал своим пациентам копать землю и косить сено. Пожалуй, самым ярким примером здесь остается Ольга Котелько, история которой открывает этот раздел. Однако в любом случае мы должны помнить, что положительный результат здесь достигается длительным выполнением достаточно тяжелой мышечной работы. По-видимому, ее не заменит бег трусцой. Для геропротекторного эффекта мышечной нагрузки надо, чтобы мышь пробегала по движущейся дорожке не менее 3 км в день.
Наше объяснение геропротекторного эффекта физической нагрузки состоит в следующем. Можно полагать, что организм, поставленный перед необходимостью регулярно совершать напряженную мышечную работу, тормозит программу старения так же, как это происходит в ответ на сигнал о нехватке пищи. Как и при ограничении питания, цель этого ответа — попытка найти скрытые ресурсы для обеспечения дополнительной энергоемкой функции, которая стала жизненно важной.
Дж. Миттельдорф считает, что любое воздействие, серьезно осложняющее существование организма, имеет шанс в определенных пределах удлинять его жизнь за счет замедления старения. Таким образом индивид пытается компенсировать возросшие энергозатраты в ухудшившихся условиях. Так действуют малые дозы радиации. Здесь следует упомянуть также известный эффект, названный «гормезисом», когда небольшие q количества какого-нибудь яда (например, хлороформа) оказывают благоприятное влияние на продолжительность жизни. То же может иметь отношение к действию умеренного охлаждения и слабых инфекций, вызывающих некоторый стресс. Создается впечатление, что ослабление организма при старении — это та необязательная для особи программа, которой жертвуют, когда ухудшение условий внешней среды поставит под вопрос само существование индивида («не до жиру — быть бы живу!»).
Геронтологами замечено, что как охлаждение, так и периоды умеренного повышения окружающей температуры способны увеличивать продолжительность жизни животных. Особенно демонстративны недавние опыты Р.Ксиао и др. на черве-нематоде Caenorhabditis elegans. Выяснилось, что снижение температуры среды с 25 до 15 °С увеличивает медианную продолжительность жизни этого беспозвоночного с 9 до 30 дней. Выключение посредством мутации одного из генов червя, а именно того, который кодирует белок кальциевого канала, активируемого холодом (TRPA-1), заметно уменьшает Холодовой эффект (при 15 °С червь теперь живет только 18 вместо 30 дней, причем продолжительность жизни при 25 °С как была, так и остается равной 9 дням). Известно, что повышение уровня Са2+ в клетке червя ведет к активации каскада белков-ферментов, действующих в следующей последовательности: 1) протеинкиназа С, 2) киназа белка DAF-16, относящегося к транскрипционным факторам FOXO и 3) собственно белок DAF-16. Последний регулирует активность большой группы генов, среди которых внутриклеточные белки антиоксидантной защиты (активируются посредством DAF-16) и апоптоза (тормозятся), а также ген внеклеточной супероксиддис-мутазы-3 (активируется). Последовательное нокаутирование каждого из генов белков этого каскада приводило к исчезновению той части эффекта холода, которая была обусловлена действием белка TRPA-1. Если вместо нокаута гена белка TRPA-1 его активность искусственно увеличивали, то эффект холода возрастал, и теперь черви жили 36 дней при 15 °С. Если же нокаутированный ген белка TRPA-1 червя заменяли на ген гомологического белка человека, то восстанавливалось обычное действие холода на продолжительность жизни нематоды. Это наблюдение указывает на универсальность (от беспозвоночных до людей) вновь открытого механизма торможения программы старения.
Вероятно, SkQ тормозит программу старения, используя те же механизмы стрессовой регуляции, что и физическая нагрузка.