Четвериков Г.Н.
Экспериментальная и клиническая фармакология. Часть I. / Учебное пособие для студентов медицинских вузов. — Тверь, 1999. — 64 с. Издание второе, переработанное.
В часть I включены следующие разделы:
1. Общая фармакология (стр. 3).
2. Холинотропные средства (стр. 27).
3. Адренотропные средства. Средства для лечения паркинсонизма (стр. 39).
4. Средства для наркоза. Спирт этиловый, (стр. 49).
5. Снотворные и противосудорожные средства. Средства для лечения
эпилепсии (стр. 59).
Составитель:
Доктор медицинских наук, профессор Г.Н.Четвериков
(кафедра фундаментальной и клинической фармакологии ТГМА)
При участии и научном рел а ктировании:
Кандидата медицинских наук, доцента Т.Д.Табаковой (кафедра фундаментальной и клинической фармакологии ТГМА)
Компьютерная вёрстка:
Ассистент кафедры фундаментальной и клинической фармакологии, кандидат медицинских наук Д.А.Барллин
Четвериков Г.Н., 1999
Лицензия ЛР № 072078 от 9.08.94 предоставлена издательством «Фамилия»
Объем 4 п.л. Заказ |
Подписано к печати 12.03.99 г. Формат 60 х 90/16
Тираж 500 Цена свободная
170642, г.Тверь, ул.Советская, 4.
Кафедра фундаментальной и клинической фармакологии ТГМА
Отпечатано в полиграфическом объединении «Формат», г. Торжок
ВВЕДЕНИЕ. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
При разборе темы надо иметь в виду следующее.
Фармакология (pharmacon — лекарство, logos — учение) — наука о лекарствах. Это одна из самых интенсивно развивающихся медицинских дисциплин. Фармакология возникла с появлением разума на планете и будет существовать, пока существуют разумные существа. Исторически эволюционизирующий организм регулировал свои функции не только внутренними механизмами, но и внешними факторами (пища, минеральные воды), которые выступали в роли лекарств. Нет резкой границы между пищевыми и лекарственными веществами, и те и другие являются ксенобиотиками — внешними факторами воздействия на организм. Воздействие лекарствами в настоящее время составляет основной метод лечения. Практически ни один больной не обходится без использования лекарственных препаратов. Во многих случаях только с помощью лекарств удается спасти жизнь больных.
В настоящее время фармакологию определяют как науку о взаимодействии лекарства и организма в различных условиях внешней и внутренней среды. При таком определении нужно учитывать:
1. Биохимические, физиологические и морфологические изме
нения в организме под влиянием лекарства.
2. Изменения лекарства в организме, заканчивающиеся его
расщеплением и выделением. В результате такого взаимо
действия осуществляется регуляция действия лекарства орга
низмом. Если бы не существовало такой регуляции, невоз
можно было бы использовать большинство лекарственных
веществ, так как они действовали бы бесконтрольно, сни
жая, например, артериальное давление до нуля или повы
шая его до смертельного исхода. Когда организм не справ
ляется с регуляцией действия лекарства, развивается отри
цательное действие препарата, которое может продолжать
ся в виде заболевания и после выведения вещества (гепатит
notfjfe приема нитрофуранов).
3. Характер взаимодействия лекарства и организма может зна
чительно изменяться под влиянием различных факторов внут
ренней и внешней среды.
Лекарство — это вещество, предназначенное для нормализации нарушенных физиологических, биохимических и морфологичес-
■-------------- ■--------------------------------------------------- 3 --------------------------------------------------------------------------
ких процессов в организме, а также для предупреждения возможных нарушений, то есть, вещество, применяемое с лечебной или профилактической целью. Лекарствами считаются и вещества, вводимые с диагностической целью (например, бария сульфат используется при рентгенологическом исследовании).
В качестве лекарственного сырья при получении лекарств используют минеральные вещества (кальция хлорид, магния сульфат), части лекарственных растений (валериана, полынь), органы животных (тиреоидин — препарат щитовидных желез животных). Наиболее распространенный в настоящее время путь получения лекарственных веществ — химический и биологический синтез. Химический синтез позволяет получать лекарственные препараты направленного действия по заданному плану. Биологический синтез осуществляется микроорганизмами и тканевыми культурами и регулируется изменением генного состава микроорганизмов и клеток, а также специальными добавками в среду обитания культур. В последние годы в качестве лекарственных препаратов стали широко использовать аналоги естественных регуляторов функций организма (простагланди-ны, гамма-аминомасляная кислота, нейропептиды).
При создании новых лекарственных веществ современная фармакология использует 2 метода исследования: экспериментальный и клинический. Цель экспериментального исследования на различных видах животных — выяснить характер действия вещества, механизм действия, токсичность (возможность отравления), побочные эффекты. Соответствующие исследования проводятся на различных уровнях: организменном (в целом организме), системном (изучение действия на различные системы организма), органном (действие на отдельные органы), тканевом (действие на различные ткани организма), клеточном (действие на клетки), субклеточном (действие на различные органоиды клетки) и молекулярном (изучение взаимодействия молекул лекарства с молекулами организма). Для выяснения возможности использования лекарства при различных заболеваниях оно исследуется на моделях заболеваний, которые вызываются у животных. После всестороннего изучения препарата, на животных переходят к его клиническим испытаниям, которые проводятся в специальных клиниках под контролем фармакологического комитета МЗ Российской Федерации. Цель клинических испытаний — определить эффективность применения вещества при соответствующих заболеваниях, степень его безопасности, биодоступность препарата (отношение количества действующего в организме лекарства к введенному). Клинические исследования проводятся при тщательном обследовании больных, повторяются
многократно, вещество дается в сниженных дозах. Для выяснения степени суггестивного (психологического) фактора, связанного с приемом лекарства, используется плацебо.
Плацебо — это лекарственная форма без лекарства, т.е. вещество, обладающее цветом, запахом, вкусом лекарства, но не обладающее фармакологическим действием. Имеется 2 метода контроля эффективности лекарств с помощью плацебо: слепой и двойной слепой контроль. При слепом методе больной, не знает, когда ему дается лекарство, а когда — плацебо. Это позволяет оценить плацебо — эффект изучаемого препарата (психологическое действие, связанное с фактом приема лекарства, беседой врача, его авторитетом). При двойном слепом методе ни больной, ни врач не знают о приеме лекарства или плацебо. Оба препарата зашифрованы и выдаются врачу третьим лицом (например, заведующим отделения). Следует учитывать неэтичность применения плацебо при лечении тяжелых заболеваний, когда больной фактически остается без фармакологической помощи. Обычно психологический эффект усиливает истинное фармакологическое действие препарата, но иногда, при назначении нежелаемого больным лекарства, оно может ухудшить действие препарата, особенно при настрое больного на прием так называемых «модных» лекарств.
Современная фармакология достигла значительных успехов. Нет ни одного симптома или синдрома, который нельзя было бы снять или уменьшить различными препаратами. Тем не менее, многие заболевания полностью не излечиваются. При таких заболеваниях лекарство используется как химический протез (инсулин при сахарном диабете, нитроглицерин при стенокардии) для поддержания нормальной жизнедеятельности. Возникают новые заболевания, лечение которых еще не разработано (лучевая болезнь, вибрационная болезнь, СПИД). В то же время требует изучения вопрос о лечении некоторых заболеваний с минимальным использованием лекарств или без них. Важной является проблема взаимоотношения лекарства и общества.
Интенсивное развитие фармакологии создало трудности для врача: в мировой практике используется более 40 тыс. различных лекарств. Поэтому врач должен хорошо знать источники информации о лекарствах: фармакопеи, реферативные журналы, учебники по фармакологии, медицинские энциклопедии, медицинский энциклопедический словарь, пособие по фармакотерапии для врачей М.Д.Машковс-кого «Лекарственные средства» и др. Сведения о лекарствах можно получить в информационном отделе АО «Фармация», у фармацевтов-информаторов и клинических фармакологов в больницах.
--------------------------------------------------- 5 ----------------------------------------
Теоретические основы фармакологии базируются на фундаментальных медицинских дисциплинах: анатомия, нормальная и патологическая физиология, биохимия, патологическая анатомия, биология. Однако эта связь двухсторонняя, т.к. фармакология также имеет значение для развития указанных наук, для получения новых данных ими широко используется фармакологический анализ изучаемых явлений. Аналогичным образом фармакология связана с клиническими дисциплинами, ведь лекарства использует врач любой специальности: терапевт, педиатр, хирург, акушер-гинеколог и т.д. Врач-химиотерапевт занимается лекарственным лечением онкологических больных, врач-анестезиолог специализирован на использовании лекарств, необходимых для подготовки больного к операции, во время операции и в послеоперационном периоде (анальгезирующие, наркозные, местноанестезирующие и другие средства). В последние годы в стационарах появились клинические фармакологи, которые помогают лечащему врачу составить план лекарственного лечения больных, бороться с возможными осложнениями фармакотерапии.
Предмет фармакологии включает в себя 2 части: общую и частную фармакологию. Общая фармакология изучает общие закономерности действия лекарственных веществ, их превращения и эффекты, связанные с генетическими факторами. Она включает сведения по фармакодинамике, фармакокинетике и фармакогенетике лекарств. Фармакодинамика — это раздел общей фармакологии, изучающий характер, механизм действия лекарств и изменение этого действия под влиянием различных факторов внутренне!! и внешней среды. Фармакокинетика — изучает закономерности всасывания лекарственных препаратов в кровь, их распределение по тканям, метаболизм и выделение из организма. Фармакогенетика изучает влияние лекарств на генетический аппарат организма и зависимость действия препаратов от генетических особенностей; этот раздел является основой индивидуальной фармакологии.
Лекарственные вещества могут действовать вне клетки (изменяя свертываемость крови, кислотность желудочного сока) или на клетку, изменяя ее функции. Изменение состояния отдельной клетки под влиянием лекарственных препаратов выражается либо в возбуждении, либо в угнетении ее функции. В целом организме действие лекарства может быть мозаичным, когда одни клетки возбуждаются, а другие угнетаются. Возможно регулирующее влияние лекарства на функции организма. Так, кофеин повышает пониженное артериальное давление (АД) и может снижать повышенное давление. Введение лекарства в организм, как правило, приводит к развитию большого ко-
личества опосредованных реакции, не связанных с прямым действием препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо учитывать цепной характер реакции организма на лекарственные вещества. Так, сердечные гликозиды, усиливая работу сердца, повышают диурез.
Выделяют следующие механизмы действия лекарственных веществ:
Физический механизм. Выражается в осуществлении различных физических реакций при участии лекарственного вещества. Таковой является адсорбция ядов и газов в кишечнике при использовании активированного угля. Имеются и препараты осмотического действия, например, осмотические слабительные, мочегонные, осмотическими силами действует гипертонический раствор натрия хлорида при лечении гнойных ран.
Химический механизм. Химический механизм действия имеют, например, антациды (натрия гидрокарбонат), которые нейтрализуют избыток соляной кислоты в желудке, средства, корригирующие рН крови и др.
Циторецепторный механизм. Он связан с мембранным действием лекарственных препаратов. Мембрана — органоид клетки, определяющий ее функцию. Один из основных инструментов мембраны — циторецепторы, осуществляющие связь клетки с окружающей средой. Циторецептор представляет собой комплекс белковых молекул, встроенных в мембрану и отличающихся по своей структуре от окружающих частей мембраны. Каждая клетка имеет систему циторецепторов, которые регулируют ее деятельность с помощью медиаторов, соединяющихся с рецепторами (например, ацетилхолин соединяется с холинорецепторами, адреналин — с адренорецептора-ми). Если лекарственное вещество похоже по структуре на медиатор, оно также будет действовать на соответствующие рецепторы, возбуждая или блокируя их, что будет вызывать соответствующие изменения в организме. Взаимодействие медиатора или лекарства с рецептором осуществляется на основе конгруэнтности их формы и поверхности и имеет несколько этапов:
1) притяжение, когда молекула вещества приближается к ре
цептору и располагается в непосредственной близости от него;
2) ориентация, когда взаимодействующие группировки веще
ства устанавливаются против соответствующих группиро
вок рецептора;
3) фиксация, когда вещество соединяется с циторецептором, и
на основе этого соединения осуществляется 4-ый, основной
этап — эффект.
------------------------- —--------- ■-------------------- 7 -------------------------------------------------------------------- —
Как правило, эффект развивается и проявляется только в момент связывания вещества с рецептором. При этом изменяются свойства рецептора, что приводит к изменению функции клетки и органа. В одних случаях эти явления выражаются в изменении проницаемости мембраны для ионов, поляризация мембраны переходит в деполяризацию, а ток покоя в ток действия (спайк), что вызывает возбуждение клетки. Некоторые рецепторы тесно связаны с ключевыми ферментами биохимических процессов или сами являются такими ферментами. Так, транспортная АТФ-аза является циторецептором для сердечных гликозидов, нуклеиновые кислоты ядра клетки — для противоопухолевых средств. Влияние лекарств на эти субстраты приводит к изменению обменных процессов в клетке и изменению ее функции. Реакция, развертывающаяся в клетке после взаимодействия вещества с циторецептором, называется пострецепторной реакцией. Вещества, возбуждающие рецепторы, называются агонистами, а угнетающие их — антагонистами. Эндогенные вещества, соединяющиеся с циторецепторами, называются также лигандами. Таким образом, медиаторы являются разновидностью лигандов. Показана возможность взаимодействия между различными циторецепторами: отсюда воздействие на один рецептор изменяет состояние других. Модуляторами циторецепторов являются простагландины, они регулируют активность циторецепторов. Количество циторецепторов и их чувствительность может изменяться в зависимости от различных условий. Существуют «тихие» рецепторы — это места связывания вещества без проявления фармакологического эффекта.
Ферментный механизм. Ферментный механизм осуществляется при влиянии лекарств на активность ферментов, что вызывает усиление или угнетение ферментных реакций. Например, витамины необходимы для построения ферментов, поэтому они активируют соответствующие ферментные системы. Антихолинэстеразные вещества, напротив, угнетают фермент ацетилхолинэстеразу, что приводит к накоплению ацетилхолина и усилению его активности.
Конкурентный механизм. Вещества с таким механизмом действия по структуре напоминают метаболиты клетки, но не соответствуют им. Поэтому, попадая в клетку, они занимают место метаболита, но не могут выполнять его функции, и определенная сторона обменных процессов нарушается. Так, сульфаниламиды (стрептоцид) — антиметаболиты пара-аминобензойной кислоты (ПАБК), оказывают противомикробное действие. По конкурентному механизму действуют некоторые противоопухолевые средства. Преимуществом веществ с конкурентным механизмом действия является их малая ток-
сичность, узконаправленное действие на отдельные звенья обмена, возможность снятия их эффекта соответствующим метаболитом.
Влияние на обмен биологически активных веществ (БАВ) в организме. Имеется в виду влияние лекарств на активность эндогенных пептидов, простагландинов (ПГ) и других БАВ. Например, ненаркотические анальгетики (аспирин) тормозят синтез простагландинов, каптоприл препятствует образованию ангиотензина II, что приводит к соответствующим фармакологическим эффектам.
Существуют лекарственные вещества, сочетающие несколько механизмов действия. Некоторые механизмы действия лекарств, вероятно, нам еще не известны, поэтому не всегда мы можем логично объяснить закономерности действия использующихся лекарств.
Различают следующие основные виды действия лекарственных веществ:
Местное действие лекарства (пререзорбтивное), проявляется на месте его применения, например: промывание ран, наложение мази на кожу, полоскание горла, прижигание десен.
Резорбтивное действие — эффект, развивающийся после всасывания лекарственного препарата в кровь. Возможны следующие виды резорбтивного действия: прямое действие препарата — его влияние на тот или другой орган, обладающий наибольшей чувствительностью к препарату. Встречается и косвенное действие, когда лекарство непосредственно не влияет на орган, но опосредованно изменяет его работу. Например, сердечные гликозиды оказывают прямое действие на сердце, а косвенно усиливают диурез.
Избирательное действие лекарства на тот или другой орган, ткань, рецептор называют также элективным или селективным.
Рефлекторное действие лекарств, как правило, выражается в возбуждении чувствительных рецепторов и рефлексогенных зон, что приводит к возникновению различных рефлекторных реакций. Например, при наложении на грудную клетку горчичников происходит раздражение рецепторов кожи, что вызывает возникновение кожно-висцеральных рефлексов, обуславливающих противовоспалительный эффект. В данном случае имеет место стимуляция афферентной части рефлекторной дуги. Лекарственные вещества могут действовать и на другие звенья рефлекторной дуги (центральное, эфферентное), возбуждая или угнетая их. Так, наркозные средства угнетают рефлексы, блокируя нейроны, головного и спинного мозга. Кофеин усиливает рефлекторную деятельность, возбуждая ЦНС. Ганглиоблоки-рующие средства прерывают проведение импульсов в эфферентной части рефлекторной дуги.
i
По характеру проявления-действия лекарства в целом организме различают обратимое действие — после разрушения и выведения лекарства из организма его действие проходит, для продления его действия необходимо повторное применение препарата. Действие может быть необратимым, если результат его сохраняется длительное время, например, прижигающее действие лекарства, разрушение фермента и т.д.
По направленности действия препарата в организме выделяют основное и побочное действие лекарств, это связано с тем, что, как правило, у лекарства имеется несколько свойств. Основное действие — наиболее важное свойство лекарства, использующееся в данной ситуации. Побочное действие лекарства — нежелательное в данном случае, сопутствующий, второстепенный эффект. Например, атропин используется перед наркозом для предупреждения рефлекторной брадикардии (основное действие) и в то же время вызывает расширение зрачка (побочное действие). Иногда основное и побочное действие могут меняться местами. Например, для окулиста основное действие атропина — расширение зрачка, а тахикардия — побочное.
Действие лекарственных веществ зависит от различных внешних и внутренних факторов. Во-первых, действие лекарства зависит от его физических и химических свойств, структуры препарата. В значительной степени характер действия вещества зависит от его дозы и концентрации. Знаменитый врач эпохи Возрождения Пара-цельс говорил, что одна доза определяет действие лекарства. Доза — это количество лекарства, вводимое в организм, выражается в граммах, миллилитрах (для жидких веществ), в ЕД (единицах действия); для более точной дозировки иногда рассчитывают дозу на кг массы или м2 поверхности тела — г/кг, г/м2.
По эффекту различают дозы пороговые — непостоянно вызывающие лечебный эффект и лечебные (терапевтические). Минимальное количество вещества, оказывающее лечебный эффект, — минимальная терапевтическая доза. Наиболее часто во врачебной практике используют средние терапевтические дозы. Максимальная терапевтическая доза лекарства — наибольшее количество вещества, вызывающее лечебный эффект и не оказывающее токсического действия. Различают также ударную дозу лекарства, равную увеличенной средней терапевтической дозе, ее иногда назначают в начале лечения для быстрейшего создания необходимой концентрации вещества в организме (химиотерапевтические средства).
Токсические дозы — это дозы вещества, вызывающие отравление. Токсическое действие можно определить как нарушение воз-
можности организма регулировать действие лекарства. Выделяют минимальную, среднюю и максимальную токсические дозы.
Диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической называют терапевтической широтой лекарства. Чем больше терапевтическая широта, тем безопаснее применение лекарства. Например, минимальная терапевтическая доза ацетилсалициловой кислоты (аспирина) равна 0,1, а минимальная токсическая — 1,5, следовательно, широта терапевтического действия препарата 1,4.
В эксперименте на животных для определения токсичности лекарственного вещества устанавливаются также летальные дозы, вызывающие гибель 10%, 50%, 100% подопытных животных — LD10, LDS0, LD100. Отношение дозы, вызывающей гибель 50% животных к дозе, вызывающей излечение 50% животных, называется терапевтическим индексом (J):
J=LDS0/ED50
Во врачебной практике используются вещества, терапевтический индекс которых больше четырех.
По приему различают дозы разовые (на один прием), суточные и курсовые.
Соотношение между дозой и эффектом лекарства различно. Иногда зависимость эффекта от дозы имеет линейный характер, например, при действии наркозных веществ. Чаще всего она имеет вид S-образной кривой, когда при введении пороговых доз происходит небольшое нарастание эффекта, при применении средних доз увеличение дозы на одну единицу вызывает прирост эффекта сразу на несколько единиц, а при введении больших доз прирост эффекта опять замедляется. Существует также параболическая зависимость, когда уже при нарастании пороговых доз происходит резкое увеличение эффекта, а при использовании больших доз нарастание эффекта уменьшается. Нередко доза изменяет не только количественную, но и качественную сторону действия лекарства, что демонстрирует приложение диалектического закона перехода количества в качество в фармакологии. Так фенобарбитал в дозе 0,01 оказывает успокаивающее действие, в дозе 0,05 — противосудорожное (противоэпилепти-ческое), а в дозе 0,1 — снотворный эффект.
После всасывания лекарственных веществ в крови формирует
ся его определенная концентрация, зависящая от многих факторов
(метаболизм, активность ферментов, проникновение через барьеры,
выделение вещества), Концентрация вещества, необходимая для фар-
макотерапевтического действия, называется терапевтической концен
трацией. Отношение количества (концентрации) действующего в
--------------------------- .---------- 11 ---------------------------------
организме лекарства к введенному, выраженное в процентах, называют биодоступностью препарата. Например, биодоступность новокаина в здоровых тканях — 20%. При внутривенном введении жидких лекарственных форм имеет значение и вводимая доза лекарства, и создаваемая концентрация его в крови и тканях. При наружном использовании лекарств (промывание ран, полоскания) их действие определяется, в основном, концентрацией.
Действие лекарственного вещества зависит от лекарственной формы (твердые, мягкие, жидкие). Например, жидкие лекарственные формы действуют быстрее, чем твердые, и их инъекционное введение используется для оказания скорой помощи. Имеют значение формообразующие вещества, растворители лекарства. Так, при местном использовании спиртовой раствор лекарства действует быстрее и интенсивнее, чем водный, а масляные растворы используют для продления действия препарата. Наука, изучающая зависимость действия лекарств от лекарственной формы, называется биофармацией.
На действие лекарственного вещества влияют пути введения его в организм. Различают энтеральные (через желудочно-кишечный тракт) и парентеральные (минуя желудочно-кишечный тракт) пути введения лекарств. Из энтеральных путей введения используется оральное введение (сублингвальное — подъязычное, буккальное — защечное), пероральное — с проглатыванием лекарства, дуоденальное (введение вещества через зонд в 12-перстную кишку), ректальное (через прямую кишку). Оральные и ректальный пути введения лекарства обеспечивают его прохождение в общий кровоток, минуя печень.
Парентеральное введение лекарств осуществляется, в основном с помощью шприца (инъекции): внутрикожное, подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрикостное, внутрисуставное (интрасиновиальное), под оболочки спинного мозга (пе-ридуральное, субарахноидальное и др.), а также через дыхательные пути (ингаляционно), путем электрофореза. Парентеральное введение обеспечивает более быстрый и интенсивный эффект действия лекарства, чем энтеральное. Самый быстрый путь достижения ре-зорбтивного действия лекарства — внутривенное введение. Внутри-артериальное же введение создает максимальную концентрацию лекарства лишь в зоне, васкуляризируемой данной артерией. Оно используется, например, при лечении опухолевых заболеваний, облите-рирующего эндартериита. К парентеральному также относят такие способы введения, как аппликации, электрофорез, введение препарата вагинально, в уретру, в шейку матки, в свищевой ход и т.п.
Для поддержания постоянной концентрации лекарственного вещества в крови используются специальные системы и насосы. На-
----------------------------------------------- — 12 --------- ——-——---------------
'
пример, осмотические мининасосы (ОМН) приспособлены для поддержания концентрации вещества в крови в течение длительного времени (7, 14, 28 суток), выделяя лекарство со скоростью от 0,25 до 10 мкл/час. ОМН представляет собой эластичный непроницаемый резервуар, наполненный раствором или суспензией лекарственного вещества. Резервуар помещен в полупроницаемую нерастяжимую капсулу, заполненную гипертоническим раствором. ОМН имплантируется под кожу или проглатывается. Тканевая жидкость проникает через капсулу мининасоса и увеличивает давление на внутренний резервуар, который сжимается, и из него через отверстие выдавливается лекарственное вещество. Существуют насосы, которые вводят вещество в зависимости от его концентрации в организме, например, перфузионный насос, соединенный с сенсорами и компьютером.
Имеются многорезервуарные системы доставки лекарственных средств. Они представляют собой множество полимерных сферических частиц, являющихся резервуарами лекарственных средств. Эти резервуары распределены в толще полимерной матрицы, которую можно имплантировать под кожу или накладывать в виде пластыря. Лекарственное вещество освобождается из резервуаров постепенно и оказывает длительное действие. Контролируемое освобождение лекарства из матрицы может быть обеспечено с помощью магнитных полей. В этих случаях в матрицу вместе с микрокапсулами лекарства добавляют магнитные шарики. В магнитном поле они приходят в движение и способствуют выделению вещества. Чем сильнее магнитное поле, тем интенсивнее будет выделяться лекарство из матрицы.
Новыми лекарственными формами являются полурастворимые пленки, насыщенные лекарством, которые приклеиваются к слизистой оболочке или роговице и постепенно освобождают лекарство. Применяются пластыри, обеспечивающие медленное всасывание заключенного в них вещества и его резорбтивное действие.
Пути введения определяют не только скорость, но иногда и качество фармакологического действия. Так магния сульфат при парентеральном введении угнетает ЦНС, а при энтеральном оказывает желчегонное и слабительное действие.
На действие лекарственных веществ существенное влияние оказывают внутренние факторы. Так, действие лекарства обычно проявляется в больном организме, на измененные функции, а в здоровом организме оно неэффективно. Например, аспирин снижает повышенную температуру тела, а на нормальную температуру не влияет. Это явление связано с тем, что в больном организме нарушается координация измененных функций, и лекарственный препарат беспрепятственно оказывает свое действие, а на хорошо скоординиро-
----------------------------- _—_------- 13 -------------------------------------------
ванный процесс он не влияет. В некоторых случаях лекарственные вещества только в организме превращаются в свою активную форму (летальный синтез). Так, 5-фторурацил — неактивное вещество, но в опухолевых клетках активируется и вызывает их гибель. Однако, нередко приходится использовать лекарства и в относительно здоровом организме (средства для наркоза, морфин, транквилизаторы, мочегонные и др.).
Для действия лекарств имеет значение пол организма. Имеются данные, что гистамин, серотонин, никотин в женском организме действуют в 2 раза сильнее, чем в мужском, что объясняется различиями в обмене веществ. Спирт этиловый также сильнее действует на женщин, и с этим, очевидно связано более злокачественное течение у них алкоголизма. Женские половые гормоны усиливают рост гормонозависимых опухолей у женщин и оказывают противоопухолевый эффект при раке предстательной железы у мужчин, похожая закономерность действия имеется и у мужских половых гормонов.
При назначении лекарств врач должен также учитывать возраст больного. Особенно большие отличия в действии лекарств проявляются в детском организме и у лиц пожилого возраста. Так морфин, даже в малых дозах, вызывает выраженное угнетение дыхательного центра у детей, поэтому детям до 3-х лет он противопоказан. В то же время детский организм более устойчив к действию сердечных гликозидов, окиси углерода (угарного газа). В пожилом и старческом возрасте повышается чувствительность к лекарствам, сильнее действуют витамины, женьшень, резерпин; противоопухолевые препараты могут усиливать рост опухолей; побочное действие препаратов может перекрывать их лечебный эффект. Действие лекарств в пожилом организме изучает специальный раздел фармакологии — гериатрическая фармакология.
В значительной степени на проявления действия лекарств могут влиять и различные внешние, в том числе экологические факторы. Следует обратить внимание на значение приема пищи для действия лекарств. Пища способствует всасыванию витаминов и тем усиливает их действие, а при голодании витамины не усваиваются. С другой стороны, пищевые вещества могут связывать и инактивиро-вать лекарственные вещества, например, тетрациклин связывается в кишечнике кальцием молока, и его всасывание при этом ухудшается, действие ослабевает. В некоторых случаях качество питания имеет значение для проявления побочного действия лекарств. Например, при углеводной диете усиливается ульцерогенное(язвообразую-щее) действие аспирина. При лечении некоторыми антидепрессантами (ингибиторами МАО) из пищи исключают сыр, так как'содержа-
--------------------------------------------------- 14 ---------- _____---------------------------
щийся в нем тирамин может усилить прессорное действие препаратов вплоть до возникновения гипертонического криза. В некоторых случаях компоненты пищи, напротив, позволяют уменьшить интоксикацию лекарствами, например, повышение содержания в диете натрия хлорида (поваренной соли) способствует ускорению выделения из организма солей брома и лития, что используется при отравлении этими препаратами. Как правило, лекарства назначают для приема до еды, в таком случае они действуют активнее. Лекарства, оказывающие раздражающее действие на слизистые, принимают после еды.
Температура окружающей среды также оказывает влияние на действие лекарств. Так, местное охлаждение тканей задерживает всасывание в кровь новокаина и тем удлиняет, усиливает его действие. Воздействие высокой или очень низкой температуры на организм рассматривается как температурная агрессия, вызывающая резкие изменения состояния организма. Естественно, что на этом фоне изменяется и действие лекарств. Например, морфин при высокой температуре тела усиливает гипертермию, а при пониженной вызывает гипотермию. В жаркую погоду атропин в обычных дозах может вызвать смерть от перегревания, так как уменьшает потоотделение.
На действии лекарств сказывается и величина атмосферного давления. Например, при пониженном барометрическом давлении действие снотворных увеличивается в 20 раз, морфин действует сильнее в 5 раз; усиливается действие папаверина, но ослабляется эффект дибазола. Эти изменения, очевидно, объясняются изменениями парциального давления кислорода в крови.
Различного рода излучения также влияют на действие лекарственных веществ, в частности, ультрафиолетовые лучи способствуют образованию в организме витамина Dr Проникающая радиация, в том числе рентгеновские лучи, в несколько раз повышают чувствительность организма к лекарственным веществам, следовательно, на фоне облучения и, особенно, при лучевой болезни следует назначать пониженные дозы лекарств. На действии лекарственных веществ сказывается активность солнца, магнитных полей, при этом, с одной стороны, меняется действие лекарств в омагниченном организме, с другой стороны — свойства омагниченных лекарств.
Совокупность внутренних и внешних факторов является основой ритмических изменений активности организма, которые также сказываются на действии лекарственных веществ. Известно, например, изменение активности лекарств в течение суток: противоопухолевые средства, адреналин более активны в утренние часы, этиловый спирт сильнее действует вечером. Кроме суточной ритмики для
--------------------------------------------------- 15 ------------------------------------------
действия лекарств имеют значение циркадные (околосуточные) ритмы в интервале 20—28 часов. Изучением зависимости фармакологического эффекта от суточного периодизма занимается хронофарма-кология. Имеет значение и сез