Нитраты являются вазодилататорами, действующими на гладкомышечные клетки вен и артерий. Их можно называть «прямыми» вазодилататорами, так как они непосредственно вызывают расслабление гладкомышечных клеток, а не путем воздействия через нейроэндокринную систему. Механизм вазодилатирующего действия нитратов не совсем ясен. Нитраты, по-видимому, вызывают вазодилатацию путем взаимодействия с сульфгидрильными группами на клеточных мембранах, называемых нитратными рецепторами. После связывания нитратов с сульфгидрилами они проникают внутрь клетки, где превращаются в S-нитрозотиолы, которые представляют собой короткоживущие соединения. S-нитрозотиолы вызывают увеличение образования в гладкомышечной клетке гуанозин-3',5'-монофосфата (циклической ГМФ), что и является пусковым механизмом вазодилатации. Вазодилатирующий эффект нитроглицерина возрастает после предварительного внутривенного введения N-ацетилцистеина. Другие вещества, содержащие сульфгидрильные группы, такие как дитиотреитол, пеницилламин, оказались менее эффективными в этом отношении. В то же время введение глютатиона уменьшило вазодилатирующий эффект нитратов. Взаимодействие между цистеином и нитроглицерином нельзя объяснить только действием через нитратные рецепторы (сульфгидрильные группы). Известно, что инактивация нитроглицерина катализируется печеночным энзимом редуктазой эфиров органических нитратов. При этом происходит одновременно окисление глутатиона, так что при длительной инфузии нитроглицерина наблюдается уменьшение содержания глютатиона в печени. Торможение печеночной редуктазы эфиров органических нитратов может вызвать удлинение периода полужизни нитроглицерина. Возможно также, что N-ацетилцистеин частично способствует повышению вазодилатирующего эффекта нитроглицерина путем потенцирования активности гуанилатциклазы.
Для того чтобы стать фармакологически активными, органические нитраты (R—ON02) должны подвергнуться превращению в нитриты. Эта реакция катализируется глутатион редуктазои органических нитратов. Эта же реакция может протекать и без энзимов в присутствии определенных тиолов, в частности цистеина. Тиосалициловая кислота и глютатион являются менее активными. Нитраты находятся в равновесии с азотистой кислотой (HN02), которая реагирует с другим тиолом и образует нитрозотиолы (R—SNO). Скорость этой реакции мала при рН 7,4 и увеличивается при низкой рН. Нитрозотиолы отщепляют очень быстро N0 при физиологических рН. Эта реакция ускоряется при увеличении рН. Нитрозотиолы, а также N0 стимулируют гуанилат циклазу, вызывая с ее помощью релаксацию гладкомышечной клетки. Нитропруссид натрия — Na2 [Fe(CH) 5N0] — может высвобождать окись азота, которая стимулирует гуанилатциклазу. Это подтверждается тем, что препарат SIN—IA может прямо стимулировать этот энзим. Оба эти соединения в противоположность органическим нитратам способны in vitro активно стимулировать гуанилат циклазу в отсутствии тиолов (например цистеин). Метиленовый голубой тормозит активирующее действие на гуанилат циклазу нитрозотиолов и окиси азота. Ингибитор фосфодиэстеразы (препарат Mand В 22949) в свою очередь тормозит превращение циклического гуанил монофосфата (cGMP) в неактивную форму 5' GMP и тем самым повышает вазодилататорные свойства нитратов. Завершающий механизм того, как циклическая GMP вызывает уменьшение напряжения гладкомышечной клетки, по-видимому, состоит в фосфорилировании белка и во вмешательстве в обмен кальция на мембране сарколеммы. Возможно, что циклическая GMP благодаря фосфорилированию с участием протеинкиназы, зависимой от циклической GMP, становится способной активировать АТФазу сарколеммы, которая, по всей вероятности, ответственна за вытеснение кальция.
С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков
Органические нитраты были введены в клиническую практику в XIX веке. В 1879 г. в журнале Lancet была опубликована статья д-ра Мюррела, предложившего применять нитроглицерин для купирования приступов стенокардии. В связи со значительной распространенностью ишемической болезни сердца велика актуальность рассматриваемых лекарственных средств. До настоящего времени нитроглицерин и созданные на его основе препараты, а также близкие к ним препараты изосорбида моно- и динитрата являются наиболее эффективными антиангинальными средствами, одновременно и увеличивающими доставку кислорода к миокарду, и уменьшающими потребность в нем.
Несмотря на более чем вековой опыт применения, механизм сосудорасширяющего и антиангинального действия нитратов был выяснен сравнительно недавно. Он складывается из миотропного и нейротропного компонентов. В организме от молекулы нитратов отщепляется группа NO, которая аналогична эндотелиальному релаксирующему фактору. NO активирует фермент гуанилатциклазу, что ведет к повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Накопление цГМФ способствует дефосфорилированию миозина и уменьшению поступления ионов кальция в клетку, а в результате — расслаблению гладких мышц сосудов (такой же эффект наблюдается и в дыхательных, мочевыводящих путях, желудочно-кишечном тракте). Действуя на головной мозг, нитраты блокируют центральные звенья коронаросуживающих рефлексов, ослабляют симпатический контроль сердечно-сосудистой системы. Для антиангинального эффекта имеет значение не столько непостоянное и кратковременное расширение коронарных сосудов и увеличение кровотока по ним, сколько гемодинамическая разгрузка миокарда, приводящая к уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде. Вследствие преимущественного расширения вен ограничивается венозный возврат крови к сердцу (уменьшение преднагрузки, внутрижелудочкового давления, напряжения стенок желудочка), а расширение артериальных сосудов снижает сопротивление сердечному выбросу (уменьшение постнагрузки, сопротивления сердечному выбросу, расхода энергии и потребления кислорода миокардом). К тому же нитраты, благоприятно влияют на трофику сердечной мышцы, активность дыхательных ферментов, электролитный обмен, повышают электрическую стабильность миокарда, предупреждая аритмии. Большое значение имеет способность нитратов снижать давление в малом круге кровообращения, благодаря чему они применяются при левожелудочковой недостаточности. Близкие к ним препараты (нитриты, натрия нитропруссид, молсидомин) также имеют нитроксидергический механизм действия.
Классификация и номенклатура рассматриваемых лекарственных средств приведена в таблице. Они имеют общеизвестные различия в фармакокинетических параметрах и показаниях к применению (нитроглицерин используется главным образом для купирования приступов стенокардии, другие препараты — для их предупреждения). Побочные эффекты отдельных препаратов в основном обусловлены общим для всей группы механизмом действия и потому довольно однотипны. Их анализу и посвящена настоящая статья.