Фармакокинетическое взаимодействие

Взаимодействие лекарственных веществ

Одновременное назначение больному нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может быть связано с одновременным лечением нескольких заболеваний. Однако и при лечении одного заболевания часто назначают несколько лекарственных средств для увеличения терапевтического эффекта и/или для уменьшения по­бочного действия.

Так, например, для увеличения анальгетического эффекта фентанила его комбинируют с дроперидолом.

Для уменьшения гипокалиемии, вызываемой гидрохлоротиазидом, назначают панангин (содержит калия аспарагинат).

Для увеличения терапевтического эффекта и уменьшения по­бочного действия леводопу комбинируют с карбидопой.

Однако взаимодействие лекарственных веществ может быть не­желательным, неблагоприятным. Возможны ослабление терапевти­ческих свойств лекарственных веществ, усиление их побочного дей­ствия или возникновение токсических эффектов. В таких случаях говорят о несовместимости лекарственных веществ.

Например, пенициллины оказывают бактерицидное действие на растущие микроорганизмы, атетрациклины нарушают синтез бел­ков и препятствуют росту бактерий. В связи с этим тетрациклины ослабляют действие пенициллинов.

При совместном назначении эналаприла и спиронолактона раз­вивается гиперкалиемия.

На фоне гипокалиемии, вызванной гидрохлоротиазидом, может проявиться токсическое действие дигоксина (возникают сердечные аритмии).

Различают фармацевтическое и фармакологическое взаимодей­ствие лекарственных веществ.

Фармацевтическое взаимодействие при изготовлении и хране­нии лекарственных веществ изучают фармацевты.

Фармацевтическое взаимодействие возможно при совместном введении лекарственных средств в одном шприце, одной системе для капельного введения. При этом возможна фармацевтическая несовместимость лекарственных веществ. Например, нельзя совме­щать в одном шприце растворы аминофиллина (эуфиллина) с ра­створами прометазина (дипразин, пипольфен) или аскорбиновой кислоты, так как в кислой среде действующее начало аминофилли­на — теофиллин - выпадает в осадок.

Фармакологическое взаимодействие разделяют на фармакоки­нетическое и фармакодинамическое взаимодействие.

Фармакокинетическое взаимодействие

I. Взаимодействие лекарственных веществ при абсорбции При одновременном назначении внутрь двух или нескольких веществ возможны:

1) взаимодействие веществ в желудочно-кишечном тракте:

а) образование неактивных, невсасывающихся соединений,

б) адсорбция;

2) изменение среды желудочно-кишечного тракта:

а) изменение рН,

б) изменение осмотического давления,

в)изменение микробной флоры;

3) изменение моторики желудочно-кишечного тракта:

а) изменение моторики желудка,

б) изменение моторики кишечника.

Например, антациды уменьшают всасывание тетрациклинов (об­разуются хелатные соединения тетрациклинов с Al³⁺, Mg²⁺, Ca²⁺).

Колестирамин связывает не только желчные кислоты, но и мно­гие лекарственные вещества (дигоксин, фенобарбитал, гидрохло-ротиазид, аценокумарол и др.).

Алюминия гидроокись оказывает не только антацидное дей­ствие, но и обладает адсорбирующими свойствами (может адсор­бировать лекарственные вещества).

На фоне действия антацидов (при рН выше 4,5) сукралфат не образует клейкую массу и не оказывает гастропротекторного дей­ствия.

Солевые слабительные средства (натрия сульфат, магния суль­фат) повышают осмотическое давление в кишечнике и препятству­ют всасыванию водорастворимых веществ.

Антибиотики широкого спектра действия (например, тетрациклины) угнетают микрофлору толстого кишечника, продуцирующую витамин К₂. На фоне этих антибиотиков повышается активность антикоагулянтов непрямого действия (варфарин, аценокумарол, фениндион), влияние которых на свертывание крови связано с антагонизмом к витамину К.

Неостигмин ускоряет моторику кишечника и в связи с этим ос­лабляет действие веществ с замедленным всасыванием (например, сердечных гликозидов).

2. Взаимодействие лекарственных веществ при их распределе­нии и депонировании

Многие лекарственные вещества связываются с белками плазмы крови. Вещества с более высоким аффинитетом к белкам плазмы могут вытеснять из этой связи вещества с низким аффинитетом. При этом концентрация в плазме крови вытесненного (свободно­го) вещества повышается и его действие усиливается. Так, многие НПВС вытесняют из связи с белками плазмы антикоагулянты из группы кумаринов и гипогликемические средства из группы про­изводных сульфонилмочевины. Усиление действия кумаринов мо­жет вести к кровотечениям, а усиление действия производных суль­фонилмочевины - к гипогликемии.

3 .Взаимодействие лекарственных веществ при биотрансформации

Специфическая биотрансформация. Суксаметоний и прокаин гид-Ролизуются холинэстеразой плазмы крови. Поэтому на фоне прокаина действие суксаметония пролонгируется.

Пиридоксин (витамин В₆) — ко-фактор ДОФА-декарбоксилазы поэтому пиридоксин стимулирует периферическую биотрансфорцию леводопы и уменьшает ее проникновение в ЦНС.

Неспецифическая биотрансформация лекарственных веществ про­исходит под влиянием микросомальных ферментов печени. Известны индукторы синтеза микросомальных ферментов (фенобарбитал, фенитоин, гризеофульвин и др.) и ингибиторы микросомальных фер­ментов (циметидин, хлорамфеникол, фуразолидон, ингибиторы МАО).

В связи с этим на фоне систематического применения фенобарби­тала или гризеофульвина ослабляется действие глюкокортикоидов, контрацептивных средств для назначения внутрь. Фенитоин увеличи­вает возможность токсического действия парацетамола (ускоряется образование токсического метаболита парацетамола). Ингибиторы МАО пролонгируют действие барбитуратов.

4. Взаимодействие лекарственных веществ при почечной экск­реции

Многие лекарственные вещества секретируются путем активно­го транспорта в проксимальных почечных канальцах. В этом случае активный транспорт веществ недостаточно специфичен и вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При этом одни вещества могут замедлять секрецию других веществ.

Так, хинидин задерживает секрецию дигоксина; это ведет к по­вышению уровня дигоксина в плазме крови. Кроме того, хинидин вытесняет дигоксин из связывания с белками плазмы крови. По­этому при одновременном назначении хинидин повышает вероят­ность токсического действия дигоксина.

Гидрохлоротиазид нарушает реабсорбцию Na⁺ в почечных ка­нальцах. Если больной принимает препараты лития на фоне дей­ствия гидрохлоротиазида, реабсорбция лития увеличивается. Так как терапевтическая широта препаратов лития небольшая, возмож­но проявление токсического действия лития (сердечные аритмии, тремор и др.)