Фармакологические эффекты

Блокада b₁-рецепторов сердца приводит к снижению частоты сердечных сокращений, сократимости, возбудимости, проводимости, автоматизма, ударного и минутного объемов крови, замедлению метаболических процессов в миокарде и снижению его потребности в кислороде (последнее очень важно в плане лечения ишемической болезни сердца).

Коронарные сосуды несколько суживаются, в основном рефлекторно, вследствие уменьшения работы сердца и в небольшой степени за счет блокады b₂-рецепторов этих сосудов. Важно понять, что этот эффект не мешает использованию препаратов при ишемической болезни сердца, т. к. снижение потребности в кислороде значительно более важно, нежели увеличение коронарного кровотока.

Блокада b₂-рецепторов периферических сосудов и, как следствие, относительное повышение активности их a-адренорецепторов, приводит в начале лечения к повышению ОПСС (в выигрышном положении - кардиоселективные препараты), что может при исходно повышенном тонусе артериол иногда даже вызывать нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, онемение пальцев стоп и кистей, эректильная дисфункция). При длительном курсовом назначении b-блокаторов (в среднем через месяц) ОПСС возвращается к исходному и даже снижается. Это объясняется вступлением в силу “антиренинового механизма”. Блокируя b₁ и b₂ рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата (ЮГА), препараты снижают секрецию ренина (рис. 6), что приводит к снижению ОПСС.

Рис. 6. Влияние β-адреноблокаторов на ренин-ангиотензиновую систему.

ЮГА – юкстагломерулярный аппарат.

Небиволол сразу снижает ОПСС, т. к. расширяет сосуды, стимулируя выработку NO в эндотелии (см. выше).

 

Снижается, особенно при длительном курсовом применении. Ведущим механизмом гипотензивного эффекта является снижение сердечного выброса, т.е. уменьшение АД в основном идет за счет систолической фракции. При этом ОПСС в начале лечения повышается. Другой механизм, реализуемый в среднем через месяц лечения, - подавление секреции ренина, особенно у больных с его исходной гиперсекрецией. Параллельные изменения АД и ОПСС представлены на рис. 7.

 

 

Рисунок 7. Влияние b-адреноблокаторов на артериальное давление (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).

 

 

Интересным представляется тот факт, что b-блокаторы подавляют активность барорецепторов сосудистых рефлексогенных зон, в связи с чем не происходит усиления активности барорецепторов в ответ на снижение АД, что выгодно отличает препараты данной группы от других гипотензивных средств (например, миотропных спазмолитиков, α-адреноблокаторов). Существенное преимущество b-блокаторов при гипертензии состоит в отсутствии ортостатической гипотензии (как у a-адреноблокаторов), нивелировании гипертензивных реакций на физические и эмоциональные нагрузки, а также отсутствии феномена привыкания.

Тонус бронхов повышается за счет блокады их b₂-рецепторов (в выигрыше - кардиоселективные препараты). Это - побочный эффект, ограничивающий применение неселективных препаратов у больных бронхообструктивными заболеваниями. Наименее опасны самые высокоселективные (небиволол, биспролол и бетаксолол).

Углеводный обмен в определенной мере подвержен симпатической регуляции (рис. 8).

 

 

 

Рисунок 8. Влияние катехоламинов на углеводный обмен.

 

 

Данная схема дает представление о действии катехоламинов на углеводный обмен. Нетрудно представить, что будет происходить при блокаде b-адренорецепторов.

У здоровых (в плане углеводного обмена) людей замедление мобилизации глюкозы требует одновременной блокады как b, так и a-адренорецепторов в печени и скелетных мышцах. В островковом же аппарате поджелудочной железы ведущую роль играют a-адренорецепторы. Поэтому использование b-блокаторов у здоровых людей практически не отражается на уровне глюкозы и инсулина в крови.

Однако у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или синтетические сахароснижающие препараты, а также у пациентов, выполняющих повышенные физические нагрузки, или следующих диетам (что весьма часто практикуется в настоящее время), использование b-блокаторов (особенно некардиоселективных, влияющих и на b₂-рецепторы) может привести к выраженной гипогликемии (вплоть до гипогликемической комы) из-за нарушения механизма регуляции уровня глюкозы в крови. Дело в том, что в ответ на гипогликемию повышается активность симпато-адреналовой системы, что приводит к катехоламиновой стимуляции адренорецепторов (в том числе b₂-рецепторов скелетных мышц и печени), активируя гликогенолиз и повышая уровень глюкозы в крови. При блокаде b₂-рецепторов адекватная компенсация гипогликемии становится невозможной. Опасность таится и в том, что b-блокаторы маскируют симптомы гипогликемии (тахикардию, возбуждение), т. к. повышение активности симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию реализуется лишь путем повышения АД (a-адренорецепторы функционируют нормально). Из-за недостаточных клинических проявлений гипогликемии коматозное состояние может наступить неожиданно.

Подводя итог вышесказанному, отметим, что при необходимости нужно:

1 - отдать предпочтение кардиоселективным препаратам (небиволол, бисопролол, бетаксолол);

2 - при совместном применении снижать дозировки как b-блокаторов, так и сахароснижающих препаратов;

3 - проводить постоянный контроль уровня гликемии и глюкозурии.

Значительно реже при использовании b-блокаторов может развиться гипергликемия (у больных с различными поражениями инсулярного аппарата и получающих недостаточную антидиабетическую терапию). Этот эффект связан с блокадой b₂-рецепторов (и, как следствие, с косвенным повышением активности a₂-рецепторов) островкового аппарата поджелудочной железы. Оба эти механизма приводят к угнетению синтеза инсулина (который и без того нарушен при вышеописанной патологии) и гипергликемии (вплоть до развития гипергликемической комы).

Блокируя b₁ и b₂-рецепторы жировой ткани, препараты тормозят липолиз, снижают уровень свободных жирных кислот. Увеличивают содержание триглицеридов в плазме крови (т.к. снижают уровень липопротеиновой липазы), концентрацию общего холестерина (ХС) не изменяют, но снижают его содержание в липопротеидах высокой плотности (ЛПВП), при этом повышается коэффициент атерогенности (КА):

Общ. ХС - ХС ЛПВП

КА =

ХС ЛПВП

 

Уровень холестерина в липопротеидах низкой и очень низкой плотности увеличивается.

Все это с течением времени может приводить к развитию атеросклероза и рассматривается как неблагоприятное влияние на факторы риска ишемической болезни сердца. Установлено, что подобного действия лишены НЕБИВОЛОЛ, БИСОПРОЛОЛ, БЕТАКСОЛОЛ, МЕТОПРОЛОЛ, ПИНДОЛОЛ и БОПИНДОЛОЛ.

 

b-блокаторы тормозят увеличение фибринолитической активности и повышение агрегации тромбоцитов при стрессорных нагрузках.

 

 

Повышение тонуса.

Применение β-блокаторов во время беременности может вызывать внутриутробную гипоксию плода и даже выкидыш.

 

Снижение внутриглазного давления за счет уменьшения продукции внутриглазной жидкости отростками ресничного тела.

 

Показания к применению.

1. Ишемическая болезнь сердца.

2. Гипертензии.

3. Тахиаритмии.

4. Гипертиреоз (для симптоматического устранения тахикардии).

5. открытоугольная глаукома (препараты в виде глазных капель – тимоптик и бетоптик).

Побочные эффекты: бронхоспазм, ослабление сердечных сокращений, снижение частоты сердечных сокращений, нарушения атриовентрикулярной проводимости, нарушения периферического кровообращения, гипо- или гипергликемия, слабость, вялость, снижение потенции, синдром отмены.

Противопоказания: бронхообструктивные заболевания, застойная недостаточность кровообращения, синусовая брадикардия (< 50 в мин), атриовентрикулярные блокады, гипотония, нарушения периферического кровообращения (болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит), атеросклероз, сахарный диабет и гипогликемические состояния, беременность.

a, b-адреноблокаторы

Учитывая то обстоятельство, что a-адреноблокаторы расширяют сосуды, но вызывают компенсаторную тахикардию, а b-блокаторы, наоборот, снижают частоту сердечных сокращений, но повышают ОПСС, были созданы “гибридные” a,b-адреноблокаторы. Все представленные препараты блокируют α₁-, β₁- и β₂-адренорецепторы.

ЛАБЕТАЛОЛ (трандат).

Соотношение адреноблокирующей активности a: b = 1: 3 (per os) и 1: 7 (внутривенно).

В отличие от обычных b-адреноблокаторов:

1. Быстро снижает артериальное давление без компенсаторного повышения тонуса сосудов (пригоден для купирования гипертонических кризов).

2. При длительном применении сердечный выброс и частота сердечных сокращений практически не изменяются, тогда как общее периферическое сопротивление сосудов снижается.

3. Обычно тонус бронхов повышается незначительно.

4. Антиаритмическими свойствами практически не обладает.

Применение: при артериальных гипертензиях (систематическое лечение и купирование кризов).

КАРВЕДИЛОЛ (дилатенд).

Современный препарат для лечения гипертонической болезни, получивший высокую оценку кардиологов. Реже применяется при ишемической болезни сердца. Обладает выраженным антиоксидантным действием. На тонус бронхов влияет слабо. Антиаритмическими свойствами практически не обладает.

АМИОДАРОН (кордарон).

Неконкурентно тормозит (а не блокирует) a,b-рецепторы, а также Х-рецепторы миокарда, чувствительные к глюкагону (последний действует на сердце аналогично катехоламинам). Оказывает слабое отрицательное инотропное действие (положительное качество), снижает частоту сердечных сокращений и расширяет коронарные сосуды. Оказывает антиаритмическое действие, удлиняя потенциал действия кардиомиоцитов и увеличивая эффективный рефрактерный период.

Применение: при ишемической болезни сердца и аритмиях.

Тонус бронхов повышает слабо. Следует учитывать, что в молекуле амиодарона содержится 37% йода, в связи с чем следует быть осторожными при его использовании у лиц с нарушениями функции (как гипо-, так и гипер-) щитовидной железы. С наличием йода связаны также такие побочные эффекты, как отложения кристаллов йода в роговице, изменение цвета кожных покровов в серо-землистый.

СИМПАТОЛИТИКИ

Вспомним, что симпатолитики - это антиадренергические вещества непрямого действия, влияющие на медиаторные процессы на пресинаптическом уровне. В зависимости от механизма действия они делятся на:

I. Препараты этой группы препятствуют депонированию медиатора в везикулах (гранулах) симпатических нервных окончаний. При этом РЕЗЕРПИН нарушает транспорт молекул медиатора в везикулы, а ОКТАДИН сам накапливается в везикулах, вытесняя медиатор. При этом в обоих случаях медиатор, не депонируясь, подвергается разрушению ферментом МАО. Правда, часть молекул медиатора высвобождается в синаптическую щель, достигая адренорецепторов и вызывая относительно кратковременное (до нескольких часов) повышение сердечного выброса, общего периферического сопротивления сосудов, артериального давления и тахикардию. Такая первичная прессорная реакция свойственна, в основном, ОКТАДИНУ. Далее, в результате истощения запасов медиатора, развивается снижение артериального давления, сердечного выброса, общего периферического сопротивления сосудов и брадикардия. Стойкая и длительная гипотензия отмечается через 2 - 3 суток после перорального приема препаратов, а после их отмены сохраняется в течение 4 - 14 дней.

РЕЗЕРПИН, в отличие от ОКТАДИНА, хорошо проникает в ЦНС, вызывая ее угнетение. С одной стороны, седативный эффект можно расценить как положительный при лечении гипертензии, но, с другой стороны, РЕЗЕРПИН способен вызывать сонливость, депрессии, кошмарные сновидения, эректильную дисфункцию, при длительном применении - лекарственный паркинсонизм.

ОКТАДИН не влияет на ЦНС. Гипотензивный эффект у него более выражен, возможен ортостатический коллапс (после приема препарата необходимо 1,5 - 2 часа находиться в горизонтальном положении).

Оба препарата показаны для систематического лечения артериальной гипертензии.

Побочные эффекты, общие для октадина и резерпина: головокружение, общая слабость, брадикардия, набухание слизистой носа и затруднение носового дыхания (из-за расширения сосудов носовых раковин при уменьшении симпатической импульсации), повышение секреции (возможен ульцерогенный эффект - формирование язв и эрозий или обострение уже имеющихся) и моторики (поносы) желудочно-кишечного тракта (из-за подавления симпатической иннервации ЖКТ и, как следствие, косвенного повышения активности парасимпатической), задержка натрия и воды (рекомендуется комбинировать с диуретиками).

Противопоказания: тяжелые органические сердечно-сосудистые заболевания с явлениями декомпенсации, выраженная брадикардия, резко выраженный атеросклероз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, почечная недостаточность, период кормления грудью.

Нельзя назначать препараты:

1. При феохромоцитоме (возможен гипертонический криз).

2. Совместно с ингибиторами МАО (то же).

3. Совместно с трициклическими антидепрессантами (то же).

II. ОРНИД (бретилия тозилат).

Механизм действия связан со стабилизацией пресинаптической мембраны и блокированием выброса медиатора в синаптическую щель. Гипотензивный эффект препарата недостаточно выражен для клинического использования, но отчетливо проявляется антиаритмическое действие, в основном при желудочковых аритмиях (особенно резистетных к другим средствам).

Побочные эффекты: нефротоксическое действие, ортостатическая гипотензия, чувство жара, слабость, набухание слизистой носа.

Противопоказания: гипотензия, острые нарушения мозгового кровообращения, выраженная почечная недостаточность.

Препарат хорошо проникает в ЦНС и, встраиваясь в цепь синтеза медиатора, способствует образованию метилнорадреналина, который стимулирует (причем сильнее истинного медиатора) a₂-адреноре-цепторы тормозных нейронов в ЦНС. Это приводит к усилению тормозных влияний на симпатическую импульсацию к сердцу и сосудам (действие подобно КЛОФЕЛИНУ, см.), в результате чего сосуды расширяются, снижается общее периферическое сопротивление сосудов и развивается брадикардия. Вызывает седативный эффект. Ортостатическая гипотензия наблюдается редко.

Применяется при артериальных гипертензиях.

Побочные эффеты: общая слабость, диспептические расстройства, покраснение верхней половины туловища (за счет расширения сосудов), повышение температуры тела.

Иногда - обратимая лейкопения и тромбоцитопения, гемолитическая анемия, нарушения функции печени с холестазом и желтухой (контролировать кровь и функцию печени!). Задержка жидкости тканями (необходимо комбинировать с диуретиками!).

У ряда больных через 1 - 1,5 мес. - привыкание.

Противопоказания: болезни системы крови (лейкопении, агранулоцитозы, тромбоцитопении, гипо- и апластические анемии), печени (гепатиты, циррозы), феохромоцитома.

Следует отметить, что на фоне симпатолитиков усиливаются прессорные эффекты адреномиметиков прямого действия. Это объясняется увеличением количества функционирующих адренорецепторов и, возможно, повышением их функциональной активности в условиях недостаточного количества медиатора (или его отсутствия) в синаптической щели. На фоне симпатолитиков ослабляются эффекты симпатомиметиков.

Л и т е р а т у р а

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. - М.: “Универсум”, 1993. - 398 с.

2. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: Изд-во Московской медицинской академии, 1991. - 442 с.

3. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

4. Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. - Санкт-Петербург, “Сотис”, 1994. - 455 с.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 17-е изд., - Перераб. и доп. - М.: Медицина, 2010. В 2-х томах.

6. Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология. - в 2-х томах. - М.: Медицина, 1991. - 1420 с.

7. Справочник “Видаль”. 2010 г.