Жан Деле и Пьер Деникер – пионеры психофармакологии
Автор:Ю.В.Быков, Р.А.Беккер
Для цитирования
Ю.В.Быков, Р.А.Беккер. Жан Деле и Пьер Деникер – пионеры психофармакологии. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2017; 01: 66-70
Жан Деле и Пьер Деникер были первооткрывателями специфического антипсихотического эффекта хлорпромазина, первыми, кто понял, что хлорпромазин является не просто седатиком, а препаратом, способным избирательно устранять бред, галлюцинации и нарушения мышления. С их открытия началась эра психофармакологии, изменившей жизнь миллионов психически больных во всем мире и радикально гуманизировавшей и деинституционализировавшей психиатрию.
Ключевые слова: Жан Деле, Пьер Деникер, история психиатрии, психофармакология, хлорпромазин, нейролептик, гуманизация психиатрии, деинституционализация.
Сегодня лечение самых разных психических заболеваний невозможно представить без применения психофармакологических средств, в частности антипсихотиков. Уже давно ушли в историю те времена, когда единственными показаниями для применения антипсихотиков считались шизофрения и другие психозы. На сегодняшний день показания к применению многих препаратов этой группы намного шире: это и маниакальные состояния, и депрессии (причем не только психотические их формы), и нормотимическая профилактика рецидивов фазных аффективных расстройств, и тяжелые или резистентные тревожные расстройства, и неспецифическая агрессивность при деменции и др. Более того, показания к применению антипсихотиков давно перешагнули рамки психиатрии: многие препараты этой группы с успехом применяются и в неврологии (при лечении диссомнических состояний, болевых синдромов и др.), и в общесоматической медицине (например, как противорвотные, или в качестве компонента премедикации перед неприятными или болезненными вмешательствами и др.), а также в наркологии. Но, что еще более важно, зарождение первых антипсихотиков дало импульс к зарождению психофармакологии как таковой: именно из изучения свойств и химической структуры первых антипсихотиков выросли и первые трициклические антидепрессанты, и даже само представление о принципиальной возможности лечения психических заболеваний лекарствами, противоречившее всей традиционной философской парадигме о неизлечимости психических заболеваний.
Почти 30 лет назад на смену антипсихотикам I поколения, которые сейчас принято называть традиционными, или типичными, пришли так называемые антипсихотики II поколения, или атипичные. Их важнейшими преимуществами перед традиционными антипсихотиками являются более низкая частота экстрапирамидных побочных явлений и акатизии, сравнительная редкость вызываемого ими вторичного нейролептического дефекта (вторичной, нейролептикиндуцированной, негативной симптоматики) и нейролептической депрессии, меньшее негативное влияние на когнитивные функции больных и иногда даже положительное воздействие на их когнитивное функционирование, на аффективную сферу и социализацию больных шизофренией, на проявления негативной симптоматики. Таким образом, современные атипичные антипсихотики обладают не только лучшей переносимостью, обеспечивающей более высокую комплаентность больных, но и более широким спектром воздействия на разные проявления болезни. Тем не менее традиционные типичные антипсихотики и сегодня не потеряли своего значения, особенно в случаях резистентности к атипичным антипсихотикам, их непереносимости или недоступности или в случаях, когда необходимо быстрое купирование острого психомоторного возбуждения и агрессивности, и нежелательное в обычных условиях побочное экстрапирамидное и «апато-абулизирующее» действие типиков в этих случаях оказывается важным преимуществом, обеспечивающим быстрое моторное успокоение, своего рода «психофармакологическое связывание» островозбужденных больных.
К сожалению, сегодня не каждый молодой российский психиатр, назначающий антипсихотики и антидепрессанты, знает и помнит, кому же обязана мировая психиатрия открытием первого в истории антипсихотика и зарождением психофармакологии как науки. Поэтому цель этой нашей статьи – напомнить о двух замечательных французских психиатрах, Жане Деле и Пьере Деникере, благодаря которым впервые стало возможным лекарственное лечение психических заболеваний. Значение этого открытия выходит далеко за рамки психиатрии: оно имело огромные социальные последствия, радикально революционизировало и гуманизировало психиатрию и создало предпосылки для деинституционализации психиатрии, для интеграции ранее считавшихся хроническими и неизлечимыми психически больных в общество, для зарождения концепции прав психически больных. В этой статье мы вначале дадим краткую биографическую справку о каждом из ученых, после чего перейдем непосредственно к описанию истории внедрения первого антипсихотика в практику.
Ж.Деле родился 14 ноября 1907 г. в городе Байон (Франция). В возрасте 15 лет, окончив школу экстерном за последние два класса, он поступил на медицинский факультет в Париже. Там, уже будучи студентом, он выбрал специализацию по психиатрии, так как боялся вида крови, что не давало ему возможности избрать хирургическую специализацию (B.Blackwell, 2002). В 1928 г. Ж.Деле стал стажером и самым молодым врачом в одной из парижских психиатрических больниц. В 1939 г. он присоединился к сотрудникам больницы Святой Анны в Париже. Впоследствии, в возрасте 39 лет, он возглавил психиатрическое отделение этой больницы и в этой должности оставался до своего ухода на пенсию в 1970 г. (в возрасте 63 лет). В возрасте 31 года Ж.Деле получил звание профессора в области медицины, став самым молодым профессором психиатрии во Франции, а к середине Второй мировой войны он получил докторскую степень в области литературы (B.Blackwell, 2002). Известно, что он выступал экспертом-консультантом на Нюрнбергском процессе, где он освидетельствовал Рудольфа Гесса и Юлиуса Штрайхера и подтвердил их вменяемость (эти высокопоставленные нацистские преступники пытались избежать наказания, симулируя помешательство). Ж.Деле был убежденным противником нацизма, а к режиму Виши относился с брезгливым презрением.
Ж.Деле был председателем I Международного конгресса по психиатрии, состоявшегося в Париже в 1950 г., а в 48 лет был избран членом Французской академии медицины, став одним из самых молодых академиков (B.Blackwell, 2002). Именно ему принадлежит не только честь открытия антипсихотического эффекта хлорпромазина, но и честь изобретения самого термина «нейролептик» (в наше время уже устаревшего). Кроме того, уже после открытия антипсихотического действия хлорпромазина Ж.Деле, изучая опыт индийских врачей, открыл антипсихотические свойства резерпина и внедрил его в психиатрическую практику. Его научная скромность была такова, что, открыв резерпин, он публично заявил, что первооткрывателями нейролептиков на самом деле являлись не они с П.Деникером, а индийские врачи, и что честь этого открытия принадлежит кому-то из глубины веков. Научные интересы Ж.Деле не ограничивались только изучением антипсихотиков: он изучал также и антидепрессанты, а в конце своей научной карьеры посвятил немало времени изучению таких серотонинергических галлюциногенов, как ЛСД, псилоцибин и мескалин, которые он называл «онейрогениками». Безусловно, самым крупным научным открытием Ж.Деле являлось открытие антипсихотического действия хлорпромазина (названного тогда Largactil). В 1960 г. Ж.Деле председательствовал на I Конгрессе по психосоматической медицине.
Ж.Деле был первым в истории ученым, который два раза подряд избирался президентом Международной психиатрической ассоциации (1950, 1957 гг.). Также он был одним из сооснователей Международной коллегии нейропсихофармакологии (CINP), а затем в 1966 г. был избран президентом CINP. За время своей долгой и плодотворной научной карьеры Ж.Деле опубликовал более 40 книг, а также более 700 научных статей по разным областям психиатрии и психофармакологии (B.Blackwell, 2002).
Жан Деле умер 29 мая 1987 г. в Париже.
П.Деникер родился в Париже 16 февраля 1917 г. Был участником Второй мировой войны в рядах французской армии Сопротивления и был награжден Военным крестом. В 1945 г. П.Деникер защитил докторскую диссертацию по медицине и был назначен директором психиатрической клиники Святой Анны в Париже, в которой он проработал до 1985 г. В 1961 г. он стал профессором в области психиатрии и неврологии. Он также был избран академиком Национальной медицинской академии. За его научные заслуги он был удостоен ордена Почетного легиона (одна из наивысших государственных наград Франции) и Национального ордена за заслуги.
П.Деникер был удостоен многих наград, в том числе премии Ласкера в 1957 г., за внедрение хлорпромазина в психиатрическую практику (D.Healy, 1998). Впоследствии он сыграл выдающуюся роль в развитии CINP, возглавив ее в 1972 г. после избрания ее президентом. Он написал серию ключевых статей и книг с изложением истории открытия антипсихотиков и впервые описал их экстрапирамидные побочные эффекты (P.Deniker, 1970; 1983). Он также был одним из первых, кто обратил внимание на принципиальную важность минимизации экстрапирамидных побочных эффектов, на их связь со вторичной негативной симптоматикой и нейролептической депрессией и со снижением общей эффективности антипсихотической терапии и выдвинул концепцию лечения психозов минимально необходимыми дозами, в то время как ученые и врачи-практики в других странах в то время обычно стремились (и до сих пор нередко стремятся) к максимизации или необоснованному завышению доз антипсихотиков. Вообще из воспоминаний современников известно, что П.Деникер был чутким, внимательным и наблюдательным врачом-клиницистом, а также отличался гуманностью и корректностью отношения к больным (D.Healy, 1998). В 1975–1998 гг. он был редактором журнала «L'encéphale».
Умер П.Деникер в Париже 17 августа 1998 г. в возрасте 81 года.
Предпосылки для внедрения первого нейролептика в психиатрическую практику
Считается, что слово «психофармакология» впервые был использовано в 1920 г. Дэвидом Махтом, американским фармакологом, в названии своей статьи, описывающей эффекты жаропонижающих препаратов, таких как хинин и ацетилсалициловая кислота, по их влиянию на «нервно-мышечную координацию» (D.Macht, 1920). Зачатки психофармакологии уходят корнями вглубь веков, к Гиппократу, пытавшемуся применять для лечения депрессий вино, настойки опия и конопли, а для лечения маний – минеральную воду с Крита, которая, как установил позже Парацельс, была богата солями лития, магния и брома. С конца XIX в. психиатры пытались применять для лечения психических заболеваний хлоралгидрат, паральдегид, барбитураты. Тем не менее до 1950 г. такой научной дисциплины, как психофармакология, еще не существовало. Равным образом не существовало до 1950 г. и никакой мало-мальски эффективной и специфичной терапии психических заболеваний: все известные на то время препараты способны были давать лишь неспецифическую седацию, но не более того (T.Ban, 2007).
Физиологи, изучая механизмы поддержания сна и бодрствования, обнаружили, что наряду с катехоламинами (адреналином, норадреналином, дофамином) большую роль в этих процессах играет гистамин, выделяющийся в туберомамиллярном ядре гипоталамуса при пробуждении и способствующий поддержанию бодрствования. На этой основе у нейрохирурга Анри Лабори в 1949 г. родилась идея о том, что тревога и возбуждение, которые испытывают многие пациенты перед операцией и которые мешают проявлению действия анестетиков и вынуждают увеличивать их дозы, могут быть связаны с избытком гистамина в мозгу и что включение препаратов, снижающих или блокирующих эффекты гистамина, в премедикацию способно не только снять тревогу и возбуждение, но и облегчить индукцию в наркоз и позволить снизить дозы анестетиков (C.Ramachandraiah и соавт., 2009). Помимо этого, А.Лабори предположил, что избыточное выделение гистамина в организме во время операции может приводить к таким неблагоприятным эффектам, как шоковые и коллаптоидные состояния, снижение эффективности обезболивания, пробуждение во время операции, посленаркозное возбуждение, тревога и возбуждение перед операцией, и даже летальный исход (Э.Р.Кандель, 2012).
С целью уменьшить влияние гистамина на организм А.Лабори начал экспериментировать с добавлением к стандартной тогда премедикации барбитуратами и атропином или скополамином доступного тогда первого антигистаминного средства – дифенгидрамина (Димедрол). Результаты применения дифенгидрамина А.Лабори не понравились, так как этот препарат часто вызывал вместо желаемого успокоения больного проблематичную сонливость и неспособность выполнять словесные команды или холинолитическое опьянение и парадоксальное возбуждение. Поэтому А.Лабори попросил знакомого химика-фармаколога Поля Коче поискать более селективные, лишенные холинолитических побочных эффектов, антигистаминные средства. Так родилось фенотиазиновое производное – прометазин (Пипольфен, Дипразин), результаты использования которого значительно больше удовлетворили А.Лабори в его поисках оптимального средства для премедикации. Он стал стандартно применять прометазин наряду с барбитуратами и скополамином для премедикации, облегчения введения в наркоз и предотвращения хирургического шока и назвал эту смесь «литический коктейль» (или «коктейль для анестезии»). Вскоре А.Лабори попросил того же П.Коче синтезировать антигистаминный препарат, который бы мог вызывать еще более сильную седацию и успокоение, а также сильнее, чем прометазин, снижал температуру тела. Так, путем небольшой модификации молекулы прометазина, родился хлорпромазин, который А.Лабори и стал применять – вместе с прометазином или вместо его – в премедикации с барбитуратами и скополамином.
А.Лабори считал, что снижение температуры тела очень важно для минимизации хирургического шока, так как оно снижает мозговой метаболизм и потребление кислорода, и пытался использовать хлорпромазин и прометазин вместе с физическим охлаждением тела для индукции искусственной гипотермии в ходе наркоза. При этом он обнаружил, что хлорпромазин, введенный в вену в дозе от 50 до 100 мг, вызывает у хирургических пациентов выраженную седацию, но без потери сознания и лишь с незначительной сонливостью и тенденцией к засыпанию, и облегчает индукцию в наркоз и снижение температуры тела (T.Ban A., 2007). Он также заметил, что возбужденные, тревожные или агрессивные пациенты, включая психически больных, которым тоже приходилось делать операции, под воздействием прометазина и особенно хлорпромазина становились гораздо спокойнее, у них купировались возбуждение, тревога и агрессивность и возникало своеобразное состояние расслабления, апатии и полного безразличия к окружающему, которое А.Лабори назвал «атараксией» (C.Ramachandraiah и соавт., 2009). Ни один известный тогда препарат, включая барбитураты, морфин, хлоралгидрат, скополамин, не вызывал похожей картины.
Мощное успокаивающее действие хлорпромазина на возбужденных, тревожных и агрессивных больных перед операцией произвело на А.Лабори такое сильное впечатление, что он задумался о том, нельзя ли попытаться применить этот препарат для успокоения возбужденных, агрессивных и тревожных пациентов, страдающих психическими расстройствами, вне контекста предстоящей операции. А.Лабори придавал большое значение в механизмах действия хлорпромазина его вегетостабилизирующему действию, способности уменьшать нейровегетативные реакции на хирургический стресс. Его первая работа по хлорпромазину была опубликована в 13-м февральском номере «La Presse Médicale» в 1952 г. под названием «Новый вегетативный стабилизатор» (H.Laborit и соавт., 1952).
После написания и публикации этой работы в соответствии с выводами, которые он сделал на основе своих наблюдений за действием хлорпромазина на больных перед операцией, А.Лабори попытался убедить знакомых французских психиатров в возможности терапевтического использования этого препарата в психиатрии и побудить их к проведению экспериментов с этим препаратом (C.Ramachandraiah и соавт., 2009). Первым психиатром, которого А.Лабори удалось «сагитировать» попробовать хлорпромазин, была его подруга психиатр Корнелия Карти. Однако Корнелия боялась применить хлорпромазин сразу на пациентах и решила сначала попробовать его на себе. Но после введения 100 мг хлорпромазина в вену и резкого вставания она упала и потеряла сознание (с ней случился ортостатический коллапс), утратив при этом контроль за мочеиспусканием, после чего она категорически отказалась от попыток применения хлорпромазина у своих больных. Запретил подобные эксперименты и главврач той клиники, где работала К.Карти. А.Лабори пришлось искать других людей, согласных на такой эксперимент.
Поскольку некоторые психиатры использовали для купирования возбуждения у своих пациентов обливания холодной водой, обертывание мокрыми холодными простынями и другие подобные методы физического охлаждения, то А.Лабори воспользовался тем фактом, что хлорпромазин облегчает вызывание искусственной гипотермии, для того чтобы убедить коллег-психиатров – полковника медслужбы доктора Жана Парера, капитанов медслужбы докторов Жозефа Амона и Жана Веллю из военного психоневрологического госпиталя Валь-де-Грейс в Париже – попробовать хлорпромазин на одном из своих больных, 24-летнем П.Жаке с маниакальным возбуждением (A.Caldwell, 1970). П.Деникер узнал об исследованиях А.Лабори от своего шурина-хирурга и обратился в фирму-производитель Ron-Poulenc с просьбой предоставить немного Ларгактила для исследований.