АНА рекомендует использование АСК в низкой дозе у пациентов с 10-летним сердечно-сосудистым риском, который больше или равный 10% (33,34), а U.S. Preventive Services Task Force рекомендует кардиопрофилактику AСК пациентам с 5-летним риском больше или равный 3% (35). Это было оценено на 50 миллионов американцев, которые принимали низкую дозу AСК (то есть, 325 мг/день или меньше) регулярно для кардиопрофилактики (36). Использование низкой дозы AСК связано с 2 - 4-кратным увеличением риска ВПЖКТ (37,38), который не уменьшается при применения буферизованного или покрытого кишечной оболочкой АСК (39,40). Четырнадцать рандомизированных плацебоконтролируемых
исследований представили данные по ВПЖКТ от кардиодозы AСК (75 - 325 мг в день) у взрослых. Когда эти данные объединили, абсолютное увеличение риска ВПЖКТ от АСК ежегодно составило 0.12% при сравнении с плацебо (индекс потенциального вреда = 833), с противоречивыми данными по сокращению риска с более низкими дозами (75 - 162.5 мг) против более высоких доз (162.5 - 325 мг) (41).
Предполагаемый средний дополнительный риск ВПЖКТ, связанный с дозой кардиопрофилактического АСК - 5 случаев на 1000 потребителей АСК ежегодно (42). Среди пожилых пациентов, относительный риск (ОР) кровотечения с ежедневными дозами AСК 75, 150 и 300 мг - 2.3, 3.2, и 3.9, соответственно (37). Сокращение дозы, похоже, не уменьшает антитромбическую пользу; однако, подъем дозы увеличивает возможность кровотечения (43). К тому же, описан ряд случаев,где при БР использовании низкой дозы AСК у более чем одной трети пациентов возникли ЖК кровоизлияния GI (44); предполагается, что пациенты
Занимающиеся самолечением могут не сознавать существенное увеличение риска ВПЖКТ.
Сложности подтверждения существенного различия диапазона низких доз AСК, используемой для кардиопротекции обсуждены ниже. Мета-анализ дал противоречивые результаты в демонстрации существенного различия риска ЖК кровотечения (45,46). Наблюдательные исследования
несколько противоречиво поддерживают тенденцию ассоциации между более высокой дозой AСК и риском омложнений верхних отделов ЖК (37,47). ACC и АНА рекомендуют снижение дозы от 325 до 81 мг у лиц с
высоким риском ВПЖКТ (2). Однако, некоторые эксперты считают благоразумным использовать до 325 мг АСК в день в течение 1 месяца после процедуры стентирования, хотя из данных не ясно является ли эта доза действительно необходимой (2). В то же время низкодозовое назначение АСК является интуитивным, поскольку не продемонстрировано дополнительной сердечно-сосудистой пользы от более высокой дозы (с некоторыми исключениями, такой как острый коронарный синдром [ОКС]). Однако, пока не
неизвестно, какова все же оптимальная доза AСК. Мета-анализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration предоставляет косвенные данные, что более высокие дозы AСК не более эффективны, по крайней мере на популяционном уровне (48). Данные наблюдений исследования CURE (Clopidogrel in unstable
angina to prevent recurrent events) показывают, что нет пользы от более высоких доз AСК, но есть больший риск кровотечения (49). Исследование CURRENT/OASIS-7 (Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs/Optimal Antiplatelet Strategy for InterventionS-7; NCT00335452) рандомизирует пациентов в отношении доз AСК в диапазоне выше (300 - 325 мг) или ниже (75 - 100 мг), используемом для сердечно-сосудистой болезни и может быть поможет разъяснить эту проблему, как только результаты будут известны.
Использование покрытых кишечной оболочкой или буферизованных форм, кажется, не уменьшает риск ЖК осложнений, вызывающих кровотечения (39,40,50). Обнаружено, что побочные эффекты AСК на верхние отделы ЖК - результат системного эффекта в дополнение к его мощному местному действию, вызывающему химическую рану. Анекдотические сообщения об уменьшении диспепсии при применении этих препаратов, вероятно, способствуют их внедрению в практику (51).
В то время как факторы риска для НПВП-связанных ВПЖКТ хорошо изучены, намного меньше данных по риску антиагрегантной терапии. Синергизм между AСК и НПВП был рассмотрен подробно в предыдущем разделе. Анамнез пепсиновой язвы, особенно со связанным кровотечением, кажется, самый важный фактор риска. Возраст также важный фактор риска, с относительным увеличением в 60 лет и повышаясь нелинейным способом с возрастом. Пол - менее важное обстоятельство, хотя риск мужчин немного выше чем женщин (42). Риск ассоциируется с комбинацией антиагреганта и антикоагулянта, что обсуждается ниже, так же как их важность в кардиологической клинической практике.
3. Воздействие комбинации АСК и антикоагулянтной терапии на ЖК
Рекомендация: комбинация AСК и антикоагулянта (включая нефракционный гепарин, низкомолекулярный гепарин и варфарин), связана с клинически значимым и значительно увеличенным риском большого экстракраниального кровотечения, большей частью из верхнего отдела ЖК тракта. Эта комбинация должна использоваться по определенным сосудистым, аритмичным или клапанным показаниям; пациенты должны получать сопутствующий ИПП. Когда варфарин добавлен к AСК плюс клопидогрель, международное нормализованное отношение (МНО) рекомендуется 2.0 - 2.5 (52).
Использование антиагрегантов для начального лечения ОКС распространено и известно, так же как и эффективно (1,2). В некоторых клинических схемах, таких как начальное и долгосрочное лечение ОКС, комбинация антикоагулянта и антиагреганта превосходит одну только терапию антиагрегантами (53),
но связана с существенным увеличением ПВЖКТ, как показано в наблюдательных исследованиях (54-56) и многоцентовых РКИ.
Мета-анализ 4 РКИ (нефракционный гепарин плюс АСК против одной только AСК для ОКС) продемонстрировал 50 % увеличение большого кровотечения (57), увеличивая на 3 больших кровотечения
на 1000 пациентов. Низкомолекулярный гепарин в соединении с AСК также увеличивает частоту больших кровотечений, как демонстрируется в исследованиях FRISC-1 (Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease-1) (58) и CREATE (Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evalua tion) (59). Всесторонний мета-анализ более чем 25 307 пациентов продемонстрировал, что польза добавления варфарина к АСК в лечении ОКС должна быть взвешена против 2-кратного увеличения риска большого экстракраниального кровотечения (ОР 2.4; 95%-ый ДИ: 1.4 к 4.1), предполагая, что 67 дополнительных пациентов должны были бы лечиться АСК плюс варфарин, чтобы привести к 1 дополнительному большому экстракраниальному кровотечению (60).
Условия, такие как венозный тромбоз или механические сердечные клапаны, требують долгосрочной антикоагуляции. При определенных механических сердечных клапанах цель МНО 2.0 - 2.5, возможно, не является соответствующей, и может требоваться более высокое МНО. В зависимости от специфики кровотечения и рисков тромбоза пациента должна быть рассмотрена отмена антиагреганта, поскольку варфарина также обладает кардиопротективным действием (61).
4. ЖК действие клопидогреля
Рекомендация: Замена клопидогрель вместо АСК не рекомендуемая стратегия уменьшения риска кровотечения текущей язвы у пациентов высокого риска и является низшей к комбинации AСК плюс ИПП.
Из-за их альтернативных молекулярных целей и антиагргантного эффекта тиенопиридины (то есть, клопидогрель, тиклопидин), взятые самостоятельно или в комбинации с АСК, сравниваются с АСК. Руководящие принципы ACC/AHA рекомендуют использование клопидогреля госпитализированным пациентам с ОКС, которые не способны принимать АСК из-за большой ЖК непереносимости (Класс I, Уровень доказанности: А) (2). Эта рекомендация была в значительной степени основана на данных исследования CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) (62). Это исследование сравнило 75 мг клопидогреля ежедневно с относительно высокой кардиопротекторной дозой AСК (325 мг ежедневно) для предотвращения ишемизированных событий, включая инфаркт миокарда, инсульт и периферическую артериальная болезнь. После срединного продолжения 1.91 лет, нормы уровня
главное кровотечение GI было ниже в clopidogrel группе (0.52 %) при сравнении с группой ASA (0.72 %; p меньше чем 0.05). Частота госпитализаций с ЖК кровотечением была 0.7% с клопидогрелем против 1.1% с АСК (p=0.012) (63). Хотя риск ЖК кровотечения с клопидогрелем был ниже, чем с ASA, различие было маленьким (0.2 %). Клопидогрел с AСК в течение, по крайней мере, 1 месяца также рекомендуется
для пациентов с недавним ОКС без подъема ST, и предпочтительно на протяжении 12 месяцев, если
риск кровотечение не высокий (2,64). Пациентам, которым установлен drug-eluting рекомендуется непрерывная двойная интиагрегационная терапия, по крайней мере, в течение 12 месяцев (65). Данные
исследований CURE (66), MATCH (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients) (67), and CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and
Avoidance) (68) подтверждают, что объединенная АСК и клопидогрель терапия связана со значительно увеличенным риском ВПЖКТ осложнений по сравнению с одним только из этих препаратов (69). Пациентам с высоким риском кровотечения, которым требуется стент, bare-metal стент, предпочтительна
более короткая необходимая продолжительность двойной антиагрегационной терапии (4,70).
Сопутствующее использование клопидогрель и НПВП (включая АСК низкой дозы), было связано с ослабленным заживлением бессимптомных язв (17) и разрушением агрегаций тромбоцитов (71), с последующим увеличением тяжести ВПЖКТ (ОР 7.4; 95%-ый ДИ: 3.5 к 15) (28). Немногие исследования на людях отметили возможность клопидогреля независимо повреждать слизистую ЖК. Единственное непродолжительное эндоскопическое исследование продемонстрировало повреждение слизистой оболочки
у людей (72). В стационарном исследовании типа "случай-контроль" 2777 неотобраггых пациентов с большим кровотечением ВПЖКТ и 5532 из группы контроля было найдено, что не-АСК антиагрегантные препараты (клопидогрель, тиклопидин), имели такой же риск ВПЖКТ кровотечения (скорректированный ОР 2.8; 95%-ый ДИ 1.9 - 4.2), как и АСК в дозе 100 мг/день (скорректированный ОР 2.7; 95%-ый ДИ: 2.0 - 3.6), или антикоагулянты (скорректированный ОР 2.8; 95%-ый ДИ: 2.1 - 3.7) (73).
Проспективное двойное слепое РКИ сравнивающее АСК плюс эзомепразол против клопидогреля у H. Pylori- отрицательных пациентов с недавними ВПЖКТ, вторичными от низкой дозы АСК продемонстрировало значительно более высокую пропорцию текущих ВПЖКТ в группе клопидогреля против группы AСК плюс эзомепразол (20 мг два раза в день) течение 12 месяцев исследования (8.6% против 0.7%; 95%-ый ДИ на различие: 3.4% - 12.4%) (74). Последующее рандомизированное исследование с очень похожим дизайном показало фактически идентичные результаты (13.6% ВПЖКТ в группе клопидогреля против 0 % в группе АСК плюс эзомепразол [20 мг ежедневно]; 95%-ый ДИ на различии:
6.3% - 20.9%) (75). Эти данные показывают, что использование одного только клопидогреля, чтобы уменьшить ЖК кровотечения как альтернативу АСК, - не безвредная стратегия и поддерживают соместную терапию АСК с ежедневным приемом ИПП. Пока остается неясным, клопидогрель самостоятельно оказывает повреждающий эффект на слизистую оболочку ЖК, или вызывает кровотечение в уже поврежденной слизистой оболочке посредством его антиагрегантного эффекта. Наблюдательные исследования показали, что ИПП-совместная терапия выгоднее также для уменьшения риска монотерапии клопидогрелем (76).
5. Воздействие на ЖК комбинированной антикоагулянтной терапии и клопидогреля
Рекомендация: комбинация клопидогреля и варфарина связана с увеличенной частотой большого кровотечения при сравнении с монотерапией одного из препаратов. Использование комбинации антиагреганта и антикоагулянта можно рассматривать только в случаях, когда польза, вероятно, перевесит риски. Если варфарин добавлен к АСК плюс клоптдогрель, рекомендуется МНО от 2.0 до 2.5 (52).
Недостаток данных говорит о клиническом риске комбинированной терапии с клопидогрелем или тиклопидином. Антикоагулянты не являются ульцерогенными; однако, они связаны с увеличенным риском ВПЖКТ из-за увеличения существующих ранее повреждений в ЖК тракте, связанных с НПВП, АСК или инфекцией H.pylori (76). Клинически, эта комбинация АСК плюс клопидогрель или тиклопидин вместе с антикоагулянтом, в то время как рутинно не рекомендуется, иногда используется у пациентов с фибрилляцией предсердий, периферической артериальной болезнью, и болезнью коронарных артерий с чрезкожным коронарным вмешательством. С некоторыми механическими протезами сердечных клапанов целевое МНО 2.0 - 2.5 может быть слишком низко (61), и должны быть индивидуально оценены для кажго пациента его риски тромбоза и кровотечения.
Исследование WAVE (Warfarin and Vascular Evaluation) рандомизировало 2161 пациент с периферической артериальной болезнью по приему варфарина плюс антиагрегант(AСК или тиенопиридин)
или монотерапии варфарина. Не было найдено существенных различий в тяжелых сердечно-сосудистых исходах: инфаркт миокарда, инсульт или смерть; однако, больше случаев кровотечений, требующих значительных трансфузий или хирургических вмешательств, было отмечено среди пациентов, получающих комбинационную терапию (ОР 3.4; 95%-ый ДИ: 1.8 - 6.4) (53), несмотря на факт, что у немногих участников МНО было выше 3.0 (77).
К сожалению, число пациентов принимающих тиклопидин или клопидогрель в комбинации с антикоагулянтом в исследовании WAVE было очень маленьким (6 %); таким образом, величина
риска объединенной терапии антикоагулянт-тиенопиридин остается неясной. Однако, несмотря на априорное исключение пациентов, принимающих НПВП, и с предшествующим анамнезом ПВЖКТ, почти
30 % пациентов закончили терапию антикоагуляции из-за эпизодов кровотечений; никакого комментария не было сделано по числу событий больших кровотечений, которые произошли из ЖК тракта. В недавней статье, описывающей риска кровотечения у пациентов, получающих тройную терапию AСК, клопидогрель и антикоагулянт, частота и большого и незначительного кровотечения была существенно увеличена (78). Такая комбинированная терапия должн быть назначена только пациентам, у которых польза сердечно-сосудистой протекции перевешивает эти существенные риски и комбинированная терапия с постоянным контролем МНО кажется благоразумной.
6. Лечение и предупреждение гастродуоленальных повреждений, вызванных АСК и НПВП