В организме в целомвзаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетанно на молекулярном, клеточном и органном уровнях. Тяжесть и скорость развития болезни при прочих равных условиях (пол ребенка, одинаковый характер мутации) зависят от генотипа организма (гены модификаторы) и условий среды.
Генетическая классификация наследственных болезней (по Е.Д.Гольдберг, 2009)
– генные болезни
– хромосомные болезни
– мультифакториальные заболевания
– генетические болезни соматических клеток
– болезни с нетрадиционным типом наследования
Генные болезни — вызванные генной (или точечной) мутацией. В группу генных болезнейвходятаутосомные болезни (доминантные и рецессивные) и сцепленные с полом (доминантные и рецессивные).
Например, аутосомно-рецессивно наследуемый муковисцидоз — заболевание, характеризующееся образованием в железах густого секрета, который закупоривает железистые протоки, в результате формируются кисты. Выделяют легочную и кишечную форму муковисцидоза.
Хромосомные болезни — вызванные хромосомными и некоторыми геномными мутациями (у человека обнаружены только тетраплоидия, триплоидия, анеуплоидия; из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия Х)
Мультифакториальные заболевания (с наследственным предрасположением) — включают генетический и средовой компонент. Для пенетрантности мутантных генов необходимо действие соответствующих факторов окружающей среды. Генетическая компонента наследственной предрасположенности к болезни может иметь моногенную или полигенную основу.
Моногенные мультифакториальные заболевания — детерминируются одним мутантным геном и возникают при действии конкретного (часто специфического) и обязательного фактора внешней среды (загрязнение среды физическими и химическими факторами, пищевые вещества, добавки, ЛС).
Примером мультифакториального моногенного заболевания является дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Например, лиц с мутациями в локусе глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы гемолиз эритроцитов наблюдается при лечении сульфаниламидными препаратами
Полигенные мультифакториальные заболевания — детерминируются многими генами (результатом взаимодействия нормальных или измененных – мутировавших генов, каждый из которых по отдельности не приводит к развитию заболевания).
К полигенным заболеваниям этой группы относятся сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма и др.
Рис.1 — Взаимодействие наследственных и внешнесредовых факторов при полигенных болезнях с наследственным предрасположением
«Генетический фон» — совокупность всех других генов, которая может изменять экспрессию главных генов.
Средовые (систематически действующие) факторы и случайные (стохастические) участвуют в модификации всех генов полигенной системы.
Оценка вклада наследственного и средового факторов в развитие болезней с наследственным предрасположением производиться с помощью коэффициента наследуемости Хольцингера (Н), который позволяет оценить вклад генотипических факторов в детерминацию различий между больными и здоровыми.
|
Н — коэффициента наследуемости
Кмз — коэффициент конкордантности у монозиготных близнецов
Кдз — коэффициент конкордантности у дизиготных близнецов
Коэффициент конкордантности (сходства) К — встречаемости (в %) изучаемого признака одновременно у обоих близнецов.
Формула для расчета доля среды в формирование изучаемого признака приведена ниже.
|
Е (от англ. environment) — окружающая среда
Генетические болезни соматических клеток — к этой группе болезней относятся злокачественные новообразования, некоторые аутоаллергические заболевания и врожденные пороки развития.
Болезни с нетрадиционным типом наследования — обусловленные такими феноменами, как митохондриальная наследственность, геномный импринтинг, однородительская дисомия, экспансия тринуклеотидных повторов.
Митохондриальная наследственность — наследования патологий через митохондриальную ДНК.
Геномный импринтинг — эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и отцовские гомологичные хромосомы, нарушая экспрессию отдельных генов одного из родителей.
Однородительская дисомия — число хромосом по всем парам нормальное, однако одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя.
Наиболее частый механизм возникновения однородительской дисомии у человека — редукция трисомии: в процессе гаметогенеза за счет нерасхождения хромосом возникает дисомия в гамете по определенной хромосоме, что при оплодотворении приводит к трисомии. По неясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления, а у зародыша останутся две хромосомы одного родителя. Частота возникновения однородительской дисомии материнского происхождения в 3 раза чаще отцовской. Если бы две копии генов, получаемых потомками от матери или от отца, функционировали в клетках одинаково, то никаких серьезных последствий в организме эти нарушения не вызывали бы.
Экспансия тринуклеотидных повторов — патологическое увеличение числа копий внутригенных тандемных (повторяюшихся) последовательностей, состоящих из 3-х нуклеотидов отражающиеся на функционировании гена. Важной особенностью является возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях, что связано с тенденцией к возрастанию числа повторов у потомков.
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
Синдром Клайнфельтера (47,XXY; 48,XXYY; 48,XXXY; 49,XXXXY). Частота встречаемости - 1:1000 мальчиков. Число X-хромосом коррелирует со степенью умственной отсталости. Проявления синдрома: высокий рост с непропорционально длинными конечностями, в детстве — хрупкое телосложение, у взрослых — ожирение, гипогенитализм (гипоплазия яичек и полового члена), недоразвитие вторичных половых признаков, иногда оволосение по женскому типу, в 50% случаев — гинекомастия. При гистологическом исследовании — гиалиноз и фиброз семенных канальцев, аспермия. Xарактерны снижение полового влечения, импотенция, бесплодие, отмечается склонность к алкоголизму, гомосексуализму, асоциальному поведению.
Синдром Шерешевского-Тернера (45,XО). Частота встречаемости - 1:3000 новорожденных. Проявления синдрома: отек кистей и стоп при рождении, кожная складка на шее, низкий рост (до 140 см), врожденные пороки сердца, аменорея, бесплодие, иногда снижение умственного развития. В основном социально адаптированы, могут получить специальность и работать.
Синдром Патау (трисомия по 13 хромосоме, 47,XX,+13 или 47,XY,+13). Популяционная частота - 1:7800 новорожденных. Xарактеризуется микроцефалией, полидактилией, расщелиной губы и нёба, низко посаженными ушными раковинами, микрофтальмией, врожденными пороками сердца, дефектом межжелудочковой перегородки, аномалией почек, пороками развития органов пищеварения. Наблюдаются крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоение матки и влагалища, двурогость матки, гипоспадия.
Синдром Эдвардса (трисомия по 18 хромосоме) - проявления похожи на синдром Патау. Популяционная частота - 1:6500.
Синдром Дауна (трисомия по 21 хромосоме). Популяционная частота - 1:600-700.
Проявления синдрома — плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант (кожная складка у внутреннего угла глаза), открытый рот, короткий нос, плоская переносица, страбизм (косоглазие), пигментные пятна по краю радужки (пятна Брушфильда), плоский затылок, диспластические уши, аркообразное твердое нёбо, зубные аномалии, бороздчатый язык, гиперподвижность суставов, мышечная гипотония, врожденные пороки сердца, поперечная ладонная складка, умственная отсталость, иногда сочетается с эпилепсией (40%), лейкозом (8%).