Сугаммадекс при анафилаксии вызванной рокуронием.

Обзор препарата Сугаммадекс.

Обзор 332. 7 июля 2016 года.

Dr Ciara Mitchell

Anaesthetic Registrar, Royal Victoria Hospital, Belfast, Northern Ireland

Dr Steve Lobaz

Consultant in Anaesthetics and Intensive Care Medicine, Barnsley Hospital NHS

Foundation Trust, Barnsley, UK

Edited by:

Dr Emma Giles

Correspondence to atotw@wfsahq.org

 

Вопросы.

Перед тем как продолжить, ответьте на следующие вопросы. Ответы можно найти в конце статьи вместе с объяснениями. Ответьте «Верно» или «Не верно»:

1. Касательно дозировки сугаммадекса:

a. Нейромышечный блок train-of-four 2 требует 4 мг/кг сугаммадекса для адекватного реверса блока

b. Снижение дозы рекомендуется при печеночной дисфункции

c. Снижение дозы рекомендуется у взрослых старше 75 лет

d. Доза 96 мг/кг была безопасна при введении взрослым

e. Снижение дозы рекомендуется при миастении gravis

 

2. Побочные эффекты сугаммадекса включают:

a. Дисгевзию

b. Анафилаксию

c. Послеоперационную рекуризацию при дозе сугаммадекса >4 мг/кг

d. Снижение эффекта прогестероновых контрацептивов

e. Не влияет на показатели коагулограммы

 

3. Сугаммадекс в клинической практике:

a. Безопасен и эффективен у беременных

b. Может реверсировать блокаду любой глубины, вызванную рокуронием

c. Эффективен при лечении вызванной рокуронием анафилаксии

d. Рекуризация может произойти при совместном использовании с флуклоксациллином

e. Может реверсировать блок, вызванный атракурием

 

Ключевые положения.

- Сугаммадекс – первый препарат, инкапсулирующий аминостероидные миорелаксанты, реверсирующий блок любой глубины, вызванный рокуронием.

- Доза Сугаммадекса для восстановления нервно-мышечной проводимости зависит от глубины блока и времени, когда миорелаксант был введён.

- Сугаммадекс нарушает фармакокинетику рокурония при образовании комплекса сугаммадекс-рокуроний.

- Проблемы с повышенной чувствительностью к сугаммадексу существуют, но во всем мире его использование считается безопасным и эффективным у большинства пациентов.

 

Вступление.

Сугаммадекс – уникальный препарат для реверсии вызванного аминостероидными миорелаксантами нервно-мышечного блока. Это первый препарат в этом классе. Начальные исследования у людей в 2005⁽¹⁾ выявили, что сугаммадекс безопасен и эффективен. После дальнейших исследований сугаммадекс был одобрен для использования в клинике в Европе и Австралии в 2008.^{(2, 3)} В 2015, однако, агентство FDA отклонило лицензирование этого препарата в третий раз, ссылаясь на риск гиперчувствительности. Эти вопросы ещё предстоит решить, пока сугаммадекс недоступен в США.⁽²⁾ Сугаммадекс является надежной альтернативой антихолинэстеразным в анестезии, что позволяет использовать рокуроний в качестве замены суксаметонию для быстрой последовательной индукции, и имеет много возможностей для применения в клинической практике, некоторые из которых мы обсудим в этом обзоре.⁽³⁾

 

Механизм действия.

Сугаммадекс – это агент, прямо восстанавливающий блок, вызванный аминостероидными миорелаксантами. Это модифицированный гамма-циклодекстрин, гидрофильный снаружи, липофильный в центре, что позволяет ему инкапсулировать все аминостероидные миорелаксанты, с наибольшим сродством к рокуронию, меньшим к векуронию, и ещё меньшим к панкуронию.⁽²⁾ Каждая молекула сугаммадекса инкапсулирует одну молекулу рокурония⁽²⁾ (Рисунок 1).

Сугаммадекс имеет два механизма действия, во-первых, при попадании в плазму он инкапсулирует и инактивирует циркулирующий миорелаксант. Во-вторых, он способствует отсоединению аминостероидного миорелаксанта от нервно-мышечного соединения, создавая градиент концентрации между нервно-мышечным соединением (НМС) и плазмой, и после так же инкапсулирует миорелаксант.⁽²⁾ Это инкапсулирование позволяет восстановить нервно-мышечную проводимость.

 

Рисунок 1. Рокуроний инкапсулируется сугаммадексом (Cameron KS, Clark JK, Cooper A, Fielding L, Palin R, Rutherford SJ, Zhang MQ: Modified gamma-cyclodextrins and their rocuronium complexes. Org Lett 2002; 4:3403-6; reproduced with permission)

 

Фармакокинетика.

Фармакокинетика сугаммадекса линейна в диапазоне 0,1-32 мг/кг.^{(2, 4)} Однако, одно исследование по эффективности и безопасности предположило, что такие линейный взаимоотношения сохраняются до 96 мг/кг.⁽⁵⁾ У здоровых взрослых предположительный объем распределения сугаммадекса составляет 11-14 литров, период выведения примерно 2 часа и клиренс 88 мл/мин.⁽⁴⁾ Сугаммадекс не метаболизируется, и на 90% выводится почками в практически неизмененном виде в течение 24 часов.^{(4, 5)} Интересно отметить, что введение сугаммадекса нарушает фрамакокинетику рокурония, посредством образования комплекса сугаммадекс-рокуроний, что смещает элиминацию рокурония от билиарной экскреции в сторону почечной.^{(1, 4, 5)}

 

Дозирование.

Благодаря возможности 1 молекулы сугаммадекса связывать 1 молекулу рокурония, препарат может обратить блок любой глубины, вызванный рокуронием. Доза сугаммадекса, необходимая для реверсии блока зависит от его глубины, времени и дозы рокурония.^{(4, 6)} Глубину блока описывают в следующих терминах: легкий, средний и глубокий, степень определяет ответ на нервно-мышечный мониторинг, train-of-four (TOF), и post-tetanic count (PTC). Легкий блок – это TOF 2 и более. Средний соответствует TOF 0 и PTC 1-2. Глубокий блок возникает на 3-5 минуте после введения миорелаксанта, когда нет ответа на TOF или PTC. Адекватный реверс определяется как TOF>0,9, то есть амплитуда четвертого подергивания составляет минимум 90% первого.

 

 

Рисунок 2: Таблица демонстрирует дозы сугаммадекса, требующиеся для восстановления нервно-мышечной проводимости при различной глубине блока, вызванного рокуронием.⁽⁴⁾

 

Для реверса легкого и среднего блока вызванного рокуронием, а так же блока вызванного векуронием, требуется одинаковые дозы сугаммадекса.^{(4, 6)} Однако, доза для реверса глубокого блока векуронием не была изучена, и официально не определена.^{(4, 6)}

Важно отметить, что существует серьезная изменчивость во времени, необходимом для восстановления проводимости на всех глубинах блока, следовательно, нервно-мышечный мониторинг рекомендован до полного клинического восстановления проводимости.^{(3, 4, 6)} Низкая доза сугаммадекса (<2 мл/кг) связана с пролонгированным временем и незавершенностью восстановления, и, соответственно, не рекомендуется.^{(1, 3, 4, 6)}

В случае возникновения ситуации, когда пациент нуждается в повторной нервно-мышечной блокаде после получения сугаммадекса, рекомендуется в первую очередь использовать альтернативные варианты миорелаксантов, такие как суксаметоний или benzylisoquinolinium. Однако иногда возможно использовать снова рокуроний, но доза зависит от дозы введённого сугаммадекса и от времени с момента его введения (Рисунок 3).⁽⁴⁾ Начало паралича с рокуронием в данной ситуации часто задерживается и продолжительность действия меньше нормальной.⁽⁴⁾

Рисунок 3: Таблица демонстрирует необходимые дозы рокурония после введения сугаммадекса.⁽⁴⁾

 

Внедрение в практику.

Сугаммадекс против неостигмина.

После введения недеполяризующих миорелаксантов восстановление проводимости может произойти спонтанно после установленного периода времени, или может произойти быстрее при введении антихолинэстеразных препаратов, таких как неостигмин в сочетании с гликопирролатом. Неостигмин имеет хорошо узнаваемые нежелательные эффекты, и может привести к изменчивому восстановлению проводимости.⁽²⁾ Так же минусом его является невозможности восстановить проводимость при глубоком блоке. Если он дан во время глубокой или средней глубины блокады, неостигмин может усугубить блок путем прямого воздействия на открытые никотиновый рецепторы. Ранние исследования показали, что сугаммадекс в сравнении с неостигмином был лучше в осуществлении полного восстановления проводимости при легкой и средней степени блока, это происходило в 17 раз быстрее с сугаммадексом.⁽⁶⁾ Эти результаты были получены и в последующих исследованиях, наряду с признанием меньшего риска послеоперационной остаточной блокады у сугаммадекса по сравнению с неостигмином.^(1-3) Недавний систематический обзор отметил клинические преимущества сугаммадекса в снижении случаев послеоперационной остаточной блокады по сравнению с неостигмином.⁽⁷⁾ Тот же обзор не нашел разницы в возникновении тошноты и рвоты или других серьезных угрожающих жизни осложнений при сравнении сугаммадекса и неостигмина.⁽⁷⁾

Другой плюс сугуммадекса это возможность поддерживать нервно-мышечный блок средним или глубоким до конца операции, что дает лучшие условия для неё.⁽⁸⁾ Определить клинические преимущества этого метода трудно, как обсуждалось в недавнем обзоре по лапароскопической хирургии.⁽⁸⁾ Оптимизация условий операции зависит не только от глубины блока, но и от техники анестезии, нагнетаемого в брюшную полость давления.⁽⁸⁾ Большинство хирургов часто не могут выявить отличия в глубине блока.⁽⁸⁾

 

Сугаммадекс/рокуроний против Суксаметония.

Суксаметоний – миорелаксант выбора для быстрой последовательной индукции, благодаря быстрому началу и короткой продолжительности действия.⁽²⁾ Однако, он связан со многими потенциально опасными для жизни нежелательными эффектами.⁽²⁾ Рокуроний 1,2 мг/кг может имитировать условия для интубации, как при введении суксаметония при быстрой последовательной индукции, но с дальнейшим пролонгированным эффектом, 35-37 минут против <10 минут.⁽²⁾ Введение сугаммадекса после высокой дозы рокурония (1,2 мг/кг, глубокая блокада) может привести к более быстрому восстановлению проводимости, по сравнению со спонтанным разрешением блокады суксаметонием.^{(1, 6)} Сугаммадекс в дозе 16 мг/кг будет восстанавливать проводимость за 1,3-1,9 минут после введения.⁽⁶⁾ Однако время, необходимое для назначения, расчета дозы, и введения сугаммадекса, может задержать восстановление проводимости. Необходимо признать, что её восстановление не всегда приводит к возвращению спонтанной вентиляции в ситуации «не могу интубировать, не могу вентилировать».⁽³⁾ Однако, описаны случаи успешного использования сугаммадекса в этой ситуации, требующие его добавления в корзину методов управления трудными дыхательными путями.^(1-3)

В сравнении с суксаметонием, использование рокурония и сугаммадекса при электросудорожной терапии было связано с меньшим временем восстановления и меньшим количеством жалоб на миалгии и головную боль.⁽³⁾

 

Сугаммадекс при анафилаксии вызванной рокуронием.

Было предположено, что сугаммадекс играет определённую роль в лечении анафилаксии вызванной рокуронием, исходя из некоторые сообщений.^{(1, 9)} Такие находки не были подтверждены кожными тестами или экспериментально in-vitro.^{(1, 9)} Недавнее исследование случай-контроль анализировало сугаммадекс при предположительно рокуроний-индуцированной анафилаксии, и оно так же не может рекомендовать введение сугаммадекса в этой ситуации.⁽⁹⁾

 

Особые группы людей.

Престарелые. Рекомендуемая доза для престарелых (>75 лет) такая же как и для молодых пациентов.⁽⁴⁾ Однако, эффект может развиваться медленнее, что, возможно, связано со сниженным сердечным выбросом у престарелых.

Дети. Обычно рекомендуется доза сугаммадекса 2 мг/кг для реверса блока TOF 2 у детей от 2 до 17 лет. Однако, несмотря на безопасное использование в небольшом числе случаев, сугаммадекс не одобрен для применения у новорожденных и младенцев.^{(1, 4)}

Беременные и кормящие грудью. Нет задокументированных случаев применения сугаммадекса у беременных, и это не рекомендуется,⁽⁴⁾ несмотря на минимальное проникновение через плаценту.⁽²⁾ Существует, однако, несколько сообщений о случаях введения сугаммадекса женщинам после кесарева сечения, что может позволить рокуронию стать приемлемой альтернативой суксаметонию для неотложной интубации в акушерстве.^{(1, 3)}

При ожирении. До настоящего момента продолжаются дебаты касательно дозы сугаммадекса у пациентов с ожирением, в настоящее время дозирование основано на фактической массе тела.⁽⁴⁾ Однако, доза, рассчитанная на идеальную массу тела плюс 40%, кажется безопасной. Доза, рассчитанная только на идеальную массу тела, ассоциировалась с более медленным восстановлением и риском неадекватного восстановления проводимости.⁽³⁾