Возрастные особенности миелограммы (по J. Mazza, 1995)

Не подлежит сомнению, что на процессы кроветворения плода и новорожденного ребёнка оказывают влияние как стимулирующие, так и ингибирующие цитокины. Уже на ранних стадиях формирования клеток-предшественниц гемопоэза можно обнаружить рецепторы к ростовым факторам, эритропоэтину, тромбопоэтину и другим. В частности, на ранних CD34+ клетках предшественницах миелопоэза наблюдается высокая, а на клетках-предшественницах В-лимфоцитов – умеренная экспрессия рецептора к IL-3. Клетки печени и почек на ранних этапах онтогенеза экспрессируют гены эритропоэтина и тромбопоэтина. В то же время эритрокариоциты плода для своей дифференцировки нуждаются в крайне малых концентрациях эритропоэтина. В костном мозге и в крови эмбриона можно обнаружить фактор роста стволовых клеток, IL-3, IL-7 и колониестимулирующие факторы.

Эритропоэз. Коммитированные эритроидные предшественники от момента образования из СКК претерпевают от 5 до 10 делений, превращаясь вначале в бурстобразующую единицу эритроцитов (БОЕэ, от слова burst – взрыв), а затем в колониеобразующую единицу эритроцитов (КОЕэ). Из КОЕэ, являющейся клеткой предшественницей эритроидного ряда, вначале появляется эритробласт, который через ряд промежуточных стадий (базофильный эритробласт I порядка, базофильный эритробласт II порядка, полихроматофильный эритробласт I порядка, полихроматофильный эритробласт II порядка, полихроматофильный нормобласт, оксифильный нормобласт) дает поколение юных эритроцитов, получивших наименование ретикулоциты – молодые эритроциты, содержащие остатки эндоплазматической сети, РНК и митохондрий, или так называемую сетчато-нитчатую субстанцию. Из одного эритробласта в результате митозов появляется от 16 до 32 ретикулоцитов. Эритроцит, достигший стадии ретикулоцита, еще в течение суток находится в костном мозге, а затем поступает в кровоток, где за 35-45 часов превращается в молодой эритроцит или нормоцит. В крови здорового человека находится не более 1-2% ретикулоцитов. По содержанию ретикулоцитов можно судить об интенсивности эритропоэза. Если их число превышает норму, то это свидетельствует о стимуляции эритропоэза, если оказывается сниженным – то о его нарушении.

Особенности эритропоэза у ребенка. В последние 3 месяца беременности нормобластический тип кроветворения у плода является основным, и он в дальнейшем осуществляется на протяжении всей жизни. У плода до 6 месяцев встречается много незрелых форменных элементов (мегалобластов, эритробластов), а после появления гастромукопротеина и развития нормобластического кроветворения в крови плода содержатся преимущественно зрелые эритроциты. Эритроциты и ретикулоциты плода по размерам больше, чем у взрослого человека, а живут они значительно меньше – всего 45-70 дней.

У новорожденного ребёнка преобладает HbF, в котором β-цепи, имеющиеся в HbА, заменены на g-цепи. β- и g-цепи отличаются по своему аминокислотному составу, вследствие чего оксигемоглобин F очень слабо связывается с 2,3-дифосфоглицератом, значительно хуже стабилизируется, обладает большим сродством к кислороду и легко отдаёт его тканям. Начиная с первых недель постнатальной жизни происходит резкое увеличение синтеза HbА, тогда как образование HbF резко снижается (приблизительно на 3% в неделю). К полугодовалому возрасту содержание HbA в крови составляет 95-98% (то есть, как у взрослого), тогда как концентрация HbF не превышает 3%. Чем больше недоношен ребёнок, тем больше в его крови содержится HbF. Так, у 30-недельного плода уровень HbF cсоответствует приблизительно 85%, а у 40-недельного – 78%. К данному сроку завершается синтез HbF у недоношенных детей. С увеличением возраста плода у него повышается содержание HbА.

Содержание эритроцитов и уровень гемоглобина в пуповинной крови как доношенных, так и недоношенных детей колеблется в очень широких пределах (эритроцитов от 3,0 до 7,4х 10¹²/л, а гемоглобина от 101 до 241 г/л).

У новорожденного ребенка число эритроцитов в периферической крови достигает 7´10¹²/л, а уровень гемоглобина – 220 г/л. Повышенное число эритроцитов у новорожденного объясняется тем, что плод в утробе матери и во время родов испытывает состояние гипоксии, вызывающей в его крови увеличение содержания эритропоэтинов. Однако после рождения у ребенка возникает гипероксия (так как устанавливается внешнее дыхание), что приводит к снижению интенсивности эритропоэза (за счёт снижения выработки эритропоэтина), хотя в первые дни он остается на достаточно высоком уровне. Через несколько часов после рождения число эритроцитов и уровень гемоглобина даже возрастают, главным образом за счет сгущения крови, но уже к концу первых суток количество эритроцитов начинает падать. В дальнейшем содержание эритроцитов уменьшается на 5-7-й, а гемоглобина – на 10-й день жизни ребенка после массового гемолиза эритроцитов, сопровождающегося так называемой транзиторной гипербилирубинемией новорожденных, проявляющейся у части детей «физиологической желтухой». Столь быстрое снижение числа эритроцитов у новорождённого ребенка объясняется очень коротким периодом жизни красных кровяных телец плода (с ними ребенок появляется на свет) – всего 10-14 дней – и очень высокой степенью их разрушения, в 5-7 раз превышающей интенсивность гибели эритроцитов у взрослого. Однако в эти сроки происходит и быстрое образование новых эритроцитов.

Число ретикулоцитов у доношенных новорожденных детей колеблется в широких пределах и составляет от 0,8 до 4%. Более того, в периферической крови могут встречаться единичные нормобласты. Однако к 10 дню жизни ребёнка содержание ретикулоцитов не превышает 2%. К этому сроку в периферической крови нормобласты исчезают.

К 3 месяцу жизни ребёнка уровень гемоглобина и количество эритроцитов снижаются, достигая 100-130 г/л и 3,0 - 4,5´10¹²/л соответственно. Столь низкие цифры числа эритроцитов и уровня гемоглобина у грудных детей представляют так называемую «физиологическую анемию» или «эритробластопению младенцев» и редко сопровождаются клиническими проявлениями гипоксии. Резкое уменьшение содержания эритроцитов отчасти связано с гемолизом фетальных эритроцитов, срок жизни которых приблизительно в 2 раза меньше, чем у взрослого человека. Кроме того, у грудного ребёнка по сравнению с взрослыми интенсивность эритропоэза значительно снижена, что связано с пониженным образованием в этот период основного фактора эритропоэза – эритропоэтина. В дальнейшем содержание эритроцитов и гемоглобина может слегка возрастать или падать, или оставаться на одном и том же уровне до трёхлетнего возраста. Несмотря на то, что к десяти годам число эритроцитов и уровень гемоглобина постепенно растёт, колебания как в ту, так и в другую сторону сохраняются вплоть до полового созревания. К этому моменту отмечаются половые различия в нормативах красной крови.

Особенно резкие индивидуальные вариации в количестве эритроцитов и уровне гемоглобина наблюдаются в возрастные периоды от 1 года до 2-х лет, от 5 до 7 и от 12 до 15-ти лет, что, по-видимому, связано со значительными вариациями в темпах роста детей.

Следует заметить, что у недоношенных новорожденных число эритроцитов и уровень Hb к концу первой недели жизни резко падает («ранняя анемия недоношенных»). Скорость, с которой уменьшается содержание Hb, находится в обратной зависимости от гестационного возраста ребёнка при рождении. Особенно тяжелые анемии возникают у недоношенных детей, родившихся на малых сроках гестации. Содержание гемоглобина у детей с массой 1000 г ниже 70 г/литр не является редкостью. После двухмесячного возраста скорость нарастания Hb у недоношенных детей значительно возрастает и к 5-6 месяцам достигает содержания у доношенных.

Значительно отличаются эритроциты новорождённого по размеру и форме: с первых часов жизни и до 5-7-го дня у детей отмечается макроцитоз и пойкилоцитоз. В крови выявляется много молодых незрелых крупных форм эритроцитов. В течение первых часов жизни у ребенка наблюдается резкое повышение количества ретикулоцитов (ретикулоцитоз) до 4-6%, что в 4-6 раз превышает число этих форм у взрослого. Кроме того, у новорождённого можно обнаружить эритробласты и нормобласты. Всё это указывает на интенсивность эритропоэза в первые дни жизни ребенка.

Эритроциты плода и новорожденного ребёнка, по сравнению с эритроцитами взрослых, более чувствительны к оксидантам, что может приводить к нарушению структуры мембраны, гемолизу и сокращению сроков их жизни. Эти явления объясняются снижением в эритроцитах сульфгидрильных групп и уменьшением содержания антиоксидантных ферментов. Однако к концу 1 недели жизни ребёнка функция антиоксидантной системы усиливается, возрастает активность таких ферментов, как глютатионпероксидаза, глютатионкаталаза, супероксиддисмутаза, что защищает структуры мембраны эритроцитов ребёнка от окисления и возможности дальнейшего разрушения. К этому сроку у большинства новорожденных заканчивается физиологическая желтуха.

На эритропоэз плода и особенно развивающегося ребёнка оказывают влияние те же факторы, что и у взрослого человека. В частности, железо в организме плоданакапливается на всём протяжении его развития, но особенно интенсивно этот процесс осуществляется в третьем триместре беременности. Материнское железо, переходя через плаценту, связывается с трансферрином плода и транспортируется в основном в печень. У плода имеется положительный запас железа, что обусловлено совершенными механизмами плаценты, позволяющими обеспечивать будущего ребёнка достаточным количеством железа даже при наличии железодефицитной анемии у беременной. К таким механизмам относится более высокая способность фетального трансферрина насыщаться железом, а также замедленный расход ферритина в связи с низкой активностью ксантиноксидазы.

Следовательно, у плода имеется положительный баланс железа. Транспорт железа является активным процессом, идущим против градиента концентрации в пользу плода без обратной передачи в плаценту и к матери. К моменту рождения ребёнка общий запас железа в его организме составляет 75 мг/кг массы тела. Эта величина является константной как у доношенного, так и у недоношенного ребёнка.

У ребёнка в желудочно-кишечном тракте абсорбция железа осуществляется значительно интенсивнее, чем у взрослых. Так, у детей первых месяцев жизни, находящихся на грудном вскармливании, может всасываться до 57% потребляемого железа, в возрасте 4-5 месяцев – до 40-50%, а в 7-10 лет – до 8-18%. У взрослого человека в среднем в желудочно-кишечном тракте утилизируется от 1 до 2% железа, поступаемого с пищей.

Суточные нормы поступления железа, необходимого для развития эффективного эритропоэза, следующие: до 4-х месячного возраста - 0,5 мг, от 5 месяцев до года – 0,7 мг, от 1 года до 12 лет – 1,0 мг, от 13 до 16 лет – 1,8 мг для мальчиков и 2,4 мг для девочек.

После рождения ребёнка эритропоэтическую активность костного мозга можно представить в виде двух фаз. В первую из них, длящуюся до 8-недельного возраста, из-за улучшения снабжения тканей кислородом наступает уменьшение образования эритропоэтина, и происходит падение уровня гемоглобина в среднем на 10 г/литр/неделю. Из-за депрессии эритропоэза в этот период наблюдается экономия железа, которое переходит в пул хранения. Затем наступает повышение активности эритропоэза, в крови возрастает содержание ретикулоцитов, и сохраняется стабильный уровень гемоглобина, соответствующий 120 г/литр. В течение первого года жизни поступление железа из-за особенностей питания ребёнка ограничено, происходит расход этого микроэлемента, благодаря чему запасы его резко уменьшаются.

Поскольку ребёнок растёт, и общее содержание гемоглобина у него резко возрастает, то для образования последнего требуется усиленное поступление железа с пищей. Особенно велика потребность в железе в подростковом и юношеском возрасте. При наступлении менструаций у девочек потребность в железе значительно увеличивается, и оно может быть компенсировано лишь полноценным питанием.

Начиная с 12 недели, у плода в очагах кроветворения можно обнаружить кобальт, что подчёркивает его важную роль в процессах кроветворения. В дальнейшем с 5-го месяца внутриутробного развития, когда появляется нормобластическое кроветворение, кобальт у плода выявляется в печени. Вэритропоэзе участвует также марганец, медь, селен и другие микроэлементы.

Важную роль в регуляции эритропоэза у плода и ребёнка играют витамин В₁₂ и фолиевая кислота. Уплодакобаламин поступает в печень через плаценту от матери будущего ребёнка. Удоношенных детейзапасы витамина В₁₂ составляют 20-25 мкг. Суточная потребность ребёнка в витамине В₁₂ составляет 0,1 мкг. В то же время в 100 мл молока матери содержится приблизительно около 0,11 мкг кобаламина. В сыворотке доношенного новорожденного ребёнка содержание кобаламина колеблется в очень больших пределах и в среднем составляет 590 нг/л. В дальнейшем концентрация витамина В₁₂ в крови снижается и достигает к шестинедельному возрасту нормы, характерной для взрослого человека (в среднем 440 нг/л). Суточная потребность в фолиевой кислоте у грудных детей колеблется от 20 до 50 мкг. Содержание фолата в грудном молоке матери составляет в среднем 24 мкг/литр. Следовательно, грудное кормление полностью обеспечивает ребёнка необходимым количеством не только витамина В₁₂, но и фолиевой кислотой.

В антенатальном периоде эритропоэтин образуется сначала в желточном мешке, а затем в печени. Его синтез в этом органе, как и у взрослого человека, регулируется напряжением кислорода в тканях и резко возрастает при гипоксии. Вместе с тем, в последнем триместре беременности образование эритропоэтина у плода переключается с печени на почки, которые к 40 дню после рождения ребёнка становятся основным органом синтеза эритропоэтина. Действие эритропоэтина у плода также осуществляется через рецепторы, которые находятся на гемопоэтических стволовых клетках эмбриона. Кроме того, рецепторы к эритропоэтину обнаружены в клетках плаценты, благодаря чему эритропоэтический фактор может быть перенесён от матери к плоду. Содержание эритропоэтина к моменту рождения как у доношенных, так и недоношенных детей значительно выше, чем у взрослых. В то же время у недоношенных детей его концентрация варьирует в широких пределах. В первые две недели после рождения ребёнка содержание эритропоэтина резко снижается (особенно у недоношенных) и даже к тридцатому дню жизни оказывается ниже, чем в среднем у взрослых. На втором месяце жизни ребёнка наблюдается существенное увеличение уровня эритропоэтина, и его концентрация приближается к цифрам, характерным для взрослых (5 – 35 МЕ/мл).

В то же время у доношенных и недоношенных детей концентрация других гемопоэтических цитокинов – IL-3 и GM-СSF – остаётся такой же, как у взрослых.

В эритропоэзе у плода важную роль играют белки транскрипции – GATA-1, GATA-2 и NF-E2.

В таблице 30 представлена эритрограмма ребёнка в возрастном аспекте

Таблица 30