Роль аутофагии в канцерогенезе.




Роль аутофагии в канцерогенезе установлена и подтверждена. Однако нельзя не отметить противоречивость литературных данных о ее роли в неопластической трансформации. С одной стороны, процесс аутофагии должен способствовать развитию и выживанию опухолевых клеток, избавляя их от ненужных молекул, таким образом, выступая промотором формирования опухолей. С другой стороны, существует достаточно доказательств, что аутофагия может стать супрессором развития новообразований. Например, экспрессия экзогенного Beclin-1 (один из главных регуляторов молекулярных механизмов аутофагии) снижает пролиферативную способность опухолевых клеток in vitro, а также их канцерогенный потенциал in vivo. Еще одним доказательством супрессорной функции аутофагии может служить тот факт, что гетерозиготные мыши, у которых инактивирован один аллель гена Beclin1, склонны к спонтанному развитию опухолей, например аденокарциномы легкого и печени.

Следует отметить, что аутофагия важна не только на стадии трансформации клеток, но и в процессах опухолевой прогрессии, а именно при инвазии и метастазировании. Возможные механизмы влияния аутофагии на процессы канцерогенеза представлены. Во-первых, ряд проведенных исследований показал, что подавление аутофагии приводит к накоплению в клетке поврежденных митохондрий и белковых агрегатов. Это влечет за собой каскад событий, таких как окислительный стресс, повреждение ДНК и геномная нестабильность, что в конечном итоге способствует трансформации клеток в опухолевые. Второй потенциальный механизм участия аутофагии в канцерогенезе основан на том, что в случае блокирования в опухолевых клетках апоптоза подавление аутофагии вызывает гибель клеток путем некроза. Это приводит к развитию очага воспаления, привлечению различных клеток, например макрофагов, что способствует формированию и росту солидной опухоли.

Недавние исследования показали, что аутофагия также нужна для онкоген-индуцируемого старения. Старение представляется стадией безвозвратной остановки клеточного цикла, ограничивающей процесс деления поврежденной клетки. Показано, что аутофагия активируется в процессе старения, вызванного онкогенами и повреждениями ДНК, что препятствует клеточной трансформации и подтверждает супрессорную функцию аутофагии в канцерогенезе. Кроме того, необходимо отметить и промоторную функцию аутофагии в канцерогенезе. В отличие от нормальных опухолевые клетки испытывают большую потребность в питательных веществах и кислороде ввиду их неограниченной пролиферации. В отсутствие необходимых веществ в них возникает гипоксия и метаболический стресс, что особенно характерно для слабо васкуляризованных солидных опухолей. Таким образом, в клетках, находящихся внутри опухоли, наблюдается усиление аутофагии по сравнению с поверхностными, что помогает им избежать гибели. Кроме того, промотирующий эффект аутофагии имеет место на поздних стадиях опухолевой прогрессии при инвазии и метастазировании. Например, при откреплении эпителиальной клетки от внеклеточного матрикса активируется процесс аутофагии, помогающий клетке избежать аноикиса, что служит необходимым условием для распространения за пределы первичного очага. Аутофагия играет немаловажную роль в защите опухолевых клеток от химиотерапии, помогая им уходить от апоптоза, что в ряде случаев способствует прогрессии заболевания.

Следует отметить, что все больше и больше фактов свидетельствует в пользу того, что в процессах канцерогенеза аутофагия имеет двоякое значение. По-видимому, данный процесс играет супрессорную роль в развитии новообразований на ранних стадиях клеточной трансформации. Для уже сформировавшихся опухолей аутофагия выполняет защитную функцию, придавая ее клеткам устойчивость к химиотерапии, приводя в конечном итоге к быстрой прогрессии заболевания.

Аутофагическая гибель.

Аутофагия считается одним из видов программируемой клеточной смерти, но сведения о смерти от аутофагии достаточно противоречивы. Чрезмерная аутофагия может привести к клеточной смерти. Однако не всегда исследователи различают смерть, которая сопровождается аутофагией, и смерть, для которой аутофагия является причиной.

Международное сообщество выработало три критерия аутофагической клеточной смерти. Во-первых, клеточная смерть должна происходить без признаков апоптоза, основного вида программируемой клеточной смерти. Не должно быть активации каспаз, конденсации хроматина, характерной фрагментации ДНК. Во-вторых, должна усиливаться аутофагия, то есть должно повышаться количество аутофагосом и аутолизисом, уровень аутофагических маркеров (процессинг LC3, например). И, наконец, третий критерий состоит в том, что мутирование генов, которые необходимы для аутофагии, или подавление ATG-белков с помощью фармакологических ингибиторов должно предотвращать клеточную смерть. Эти три критерия необходимы для того, что мы называем истинной смертью от аутофагии. В реальности смерть клеток часто сопровождается аутофагией, но таких случаев, где было бы доказано, что аутофагия является настоящей причиной смерти, очень мало.

 

 



Поделиться:




Поиск по сайту

©2015-2024 poisk-ru.ru
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2017-10-25 Нарушение авторских прав и Нарушение персональных данных


Поиск по сайту: