Механизм действия статинов

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИПОПРОТЕИНОВ

Липиды не растворимы в воде и транспортируются в крови в со­ставе липопротеинов (табл. 48.1).

В сферических частицах липопротеинов неполярные липиды -эфиры холестерина и триглицериды образуют гидрофобное ядро, моно­слой полярных липидов -холестерина и фосфолипидов совместно с амфипатическими белками -аполипопротеинами располагается на поверхности. Аполипопротеины придают липопротеинам стабильность, выполняют функцию лигандов клеточных рецепторов, определяют ме­таболическую судьбу липопротеинов.

Липопротеины участвуют в транспорте липидов пищи (экзогенный путь) и липидов, синтезированных в организме (эндогенный путь).

Экзогенный путь -всасывание липидов пищи в тонком кишечнике с помощью хиломикронов. Они синтезируются в энтероцитах, состоят из пищевых триглицеридов в комплексе с фосфолипидами и аполи­попротеинами, поступают в периферическое системное кровообра-

Таблица 48.1

Классы липопротеинов

Примечание: ЛПОНП —Липопротеины очень низкой плотности, ЛПНП —липопротеины низкой плотности, ЛПВП —липопротеины высокой плотности.

щение через лимфатический грудной проток. В крови триглицериды хиломикронов подвергаются липолизу под влиянием фермента эндо­телия сосудов -липопротеиновой липазы. Хиломикроны с истощен­ным содержанием триглицеридов становятся обломками хиломикро­нов (remnant).

Эндогенная система включает липопротеины очень низкой плот­ности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности, липопроте­ины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

ЛПОНП синтезируются в печени. Они обогащены триглицеридами, содержат также холестерин и аполипопротеины. Для секреции ЛПОНП из гепатоцитов в кровь необходим апо В-100, затем в крови присое­диняются апо Е и апо C-II/C-III. Триглицериды ЛПОНП гидролизуются эндотелиальной липопротеиновой липазой (ее активатор -апо С-//). Жирные кислоты триглицеридов используются для ресинтеза жира в жировой ткани или окисляются в скелетных мышцах. Часть ЛПОНП превращается в ЛПНП через стадию липопротеинов промежуточной плотности.

ЛПНП, содержащие эфиры холестерина и аполипопротеины, пе­реносят холестерин от печени к периферическим тканям. Клетки, ис­пытывающие потребность в холестерине, поглощают ЛПНП с помо­щью рецепторов для апо В- 100. Период полуэлиминации ЛПНП со­ставляет около 2дней, их удаление из крови в печень происходит по рецепторному пути. Больные семейной гомозиготной гиперхолесте-ринемией, у которых отсутствуют рецепторы для апо В-100, не реаги­руют на диетические и лекарственные воздействия, направленные на снижение концентрации холестерина.

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) образуются в печени и кишечнике. Они содержат ядро из эфиров холестерина и фосфолипидный диск с аполипопротеинами A-I и A-II. ЛПВП переносят холес­терин из периферических тканей и из других липопротеинов в печень для последующего катаболизма. Фермент плазмы крови лецитин-хо­лестерин ацилтрансфераза эстерифицирует холестерин и направляет его в ядро ЛПВП, освобождая на поверхности частиц место для новых молекул липида. ЛПВП защищают ЛПНП от перекисного окисления, тормозят их захват макрофагами стенки артерий.

Липопротеин (а) состоит из одной частицы ЛПНП и молекулы гли-копротеина -апо (а). Последний представляет собой мутантную фор­му плазминогена.

Таким образом, липопротеины крови можно разделить на 3группы

в зависимости от атерогенных свойств:

• Атерогенные липопротеины -обломки хиломикронов. липопротеи­ны промежуточной плотности. ЛПНП и липопротеин (а);

• Неатерогенные липопротеины -хиломикроны и ЛПОНП;

• Антиатерогенные липопротеины -ЛПВП.

В ЛПОНП находится 10-15%холестерина сыворотки крови, в ЛПНП - 60-70%.в ЛПВП - 20-30%.Уровень холестерина в ЛПНП оце­нивают как более надежный показатель риска ишемической болезни сердца, чем содержание общего холестерина в крови. Напротив, по­вышение холестерина в ЛПВП на 1мг/дл уменьшает риск развития ишемической болезни сердца на 2-3%.Если содержание холестери­на ЛПВП составляет 60мг/дл и выше, атерогенный эффект других фракций липопротеинов нейтрализуется.

Гиперхолестеринемии классифицируют на первичные, или генети­чески обусловленные и вторичные (табл. 48.2, 48.3).

Ключевое звено в развитии атеросклеротической фиброзной бляш­ки -накопление пенистых макрофагов, переполненных холестерином. Источником холестерина являются модифицированные ЛПНП. Струк­тура этих липопротеинов нарушается в результате перекисного окис­ления или связывания с аутоантителами. Гибель пенистых макрофа­гов сопровождается излиянием холестерина и оксистеринов в интиму артерий. Затем возникает пролиферация эндотелия, лимфоцитов.

Таблица 48.2

Вторичные (приобретенные) Гиперхолестеринемии

Примечание: Т - повышение; i - снижение; ТГ - триглицериды; ХС - холестерин;

ЛПОНП -липопротеины очень низкой плотности; ЛПНП -липопротеины низкой плотности; ЛПВП -липопротеины высокой плотности; липопротеин Х -аномальный липопротеин, обогащенный холестерином.

, гранулоцитарно-моноцитарный и моноцитарный колониестимулирующие факторы, эндотелиальный и тромбоцитарный факторы роста, фактор роста фибробластов, эндотелин-1, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1.g, интерферон-aмакрофагов, гладких мышц и фибробластов, направленная на изоля­цию холестериновых очагов. В атерогенезе участвуют цитокины, фак­торы роста и молекулы адгезии -интерлейкины-1, 2, 6и 8,фактор некроза опухолей-

Цели современной гиполипидемичекой терапии —нормализация повышенного уровня атерогенного холестерина ЛПНП, коррекция гипертриглицеридемии и увеличение содержания холестерина в анти-атерогенных ЛПВП.

Применяют следующие классы гиполипидемических средств:

• Статины -ингибиторы редуктазы З-гидрокси-3-метилглутарил-ко-энзима Л;

• Секвестранты желчных кислот;

• Кислоту никотиновую;

• Антиоксиданты липопротеинов;

• Фибраты.

СТАТИНЫ

Статины в настоящее время приобрели основное значение среди гиполипидемических средств. Первый препарат -мевастатин (ориги­нальное название -компактин) был выделенEndoв 1976г. из культу­ры грибов Penidllium citricum и Penicillium brevicompactum. Ловаста-тин -продукт жизнедеятельности грибов Aspergillus terreus и Monascus ruber. Остальные статины имеют синтетическое происхождение. Ха­рактеристика статинов представлена в таблице 48.4.

Механизм действия статинов

Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами-лактонами. В печени их лактоновое кольцо гидролизуется в активную оксикисло-ту. Аторвастатин, правастатин, флувастатин и церивастатин содержат оксикислоту в нативной молекуле.

Оксикислота в боковой цепи придает статинам и их активным ме-таболитам стереоструктурное сходство с З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимом А (ГМГ-КоА). Статины по конкурентному принципу блоки­руют НАДФ-Н-зависимую редуктазу ГМГ-КоЛ -фермент, катализиру­ющий превращение ГМГ-КоЛ в предшественник холестерина -мева-лоновую кислоту.

Таким образом, статины, снижая синтез холестерина в печени и слизистой оболочке кишечника, вызывают накопление предшествен­ников холестерина. В других тканях статины создают очень низкую концентрацию и не ингибируют редуктазу ГМГ-КоЛ. поэтому продук­ция холестерина компенсаторно возрастает.

Гены. кодирующие синтез рецепторов для апо В-100, имеют сте-роидзависимые элементы. При уменьшении содержания холестерина в печени происходит экспрессия генов. Повышается синтез рецепто­ров, участвующих в захвате из крови апо 8-^00-содержащих липопро-теинов -ЛПНП и их предшественников (ЛПОНП, липопротеины про­межуточной плотности). В биоптатах печени пациентов, подвергнутых холецистэктомии и до операции леченных правастатином, активность рецепторов для апо В'100 увеличивалась почти вдвое.

Статины через 2-4недели курсового приема уменьшают в крови количество холестерина в ЛПНП и липопротеинах промежуточной плот­ности на 25-45%.триглицеридов в ЛПОНП -на 10-30%.повышают содержание холестерина в ЛПВП на 8-10%(табл. 48.5).Статины (за исключением аторвастатина) не изменяют уровень ЛПНП у больных семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, когда отсутствуют рецепторы для апо В-100. После трансплантации печени этим паци­ентам лечебное влияние статинов возобновляется.

Статины оказывают противовоспалительное действие, стабилизи­руют атеросклеротические бляшки, подавляют тромбообразование, стимулируют продукцию окиси азота в эндотелии NOуменьшает миг­рацию пенистых макрофагов в субэндотелиальное постранство, обра­зование свободных радикалов кислорода, пролиферацию гладкомышечных клеток, предохраняет ЛПНП от окисления).

Статины полностью всасываются из кишечника, но подвергаются пресистемной элиминации, что значительно снижает биодоступность. Аторвастатин и церивастатин при участии цитохрома Р-450 преобра­зуются в активные метаболиты. Статины экскретируются с мочой и желчью.

Статины назначают для терапии гетерозиготной гиперлипидемии 11А-11В фенотипов, не снижающейся на фоне безхолестериновой дие­ты. Их применение на 42-51%уменьшало летальность от сердечно­сосудистых заболеваний. Аторвастатин, кроме того, показан больным диабетической дислипидемией. Появились сообщения об успешном лечении аторвастатином пациентов с гомозиготной гиперхолестери-немией.

Статины хорошо переносятся больными при длительной терапии. Только у 1%больных они оказывают гепатотоксическое влияние с дозозависимым ростом в крови активности трансаминаз (необходим кон­троль за функцией печени). У 0.1%пациентов, леченных статинами, развивается миопатия (слабость, повышение активности креатинфосфокиназы в крови), в тяжелых случаях возникают рабдомиолиз и по­чечная недостаточность. Реже других статинов миопатию вызывают аторвастатин и церивастатин. Риск появления миопатии возрастает при сочетании статинов с фибратами, кислотой никотиновой, циклос-порином и эритромицином.

Липофильные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, -ловастатин и симвастатин могут вызывать бессонницу.

Другие побочные эффекты -диспептические расстройства, аллер­гические реакции, экзема (при терапии симвастатином), ревматичес­кая полимиалгия, васкулиты. тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия. В экспериментах на животных статины вызывают катаракту, оказывают тератогенное и канцерогенное влияние.

Статины противопоказаны при беременности, приеме иммунодепрессантов, активных заболеваниях печени, печеночной недостаточно­сти, индивидуальной непереносимости. Препараты с осторожностью назначают больным алкоголизмом, мышечной гипотонией, инфекци­онной патологией, эпилепсией, при травмах и необходимости прове­дения больших операций.