ИММУННЫЕ ФАКТОРЫ ГРУДНОГО ЖЕНСКОГО МОЛОКА

Внутриутробный период

В антенатальный период (т.е. до рождения) происходит закладка и дифференцировка основных органов и клеток иммунной системы. Уже с 6-8 недели начинается закладка, а затем постепенное функциональное совершенствование. Т- и В-систем иммунитета. Иммунный аппарат эмбриона и плода весьма чувствителен к повреждающим воздействиям химической (лекарства, наркотики и др.), биологической (инфекции), физической (радиация, механические воздействия) природы. Последствия этих повреждений могут появиться уже после рождения в форме врожденной иммунопатологии (иммунодефицит, аллергия, аутоиммунитет).

Весьма важным не только в теоретическом, но и в практическом плане является вопрос об иммунных взаимоотношениях плода и матери.

В иммунной системе женщины в период беременности происходят существенные физиологические изменения, что обусловлено развитием плода и радикальными эндокринными сдвигами. Имплантация оплодотворенной яйцеклетки в матке (0-15 сут) с последующим развитием эмбриона (16-17сут) до сих пор недостаточно объяснена с иммунологических позиций, поскольку в их составе присутствуют несколько групп чужеродных антигенов (аллоантигены). Главнейшими из них являются антигены отца и так называемые эмбриональные антигены, последние через определенное время элиминируются.

Казалось бы иммунная система матери должна ответить естественной реакцией отторжения гистонесовместимых клеток. Однако ни на первых этапах оплодотворения, ни в процессе прикрепления оплодотворенной яйцеклетки к стенке матки полного уничтожения сперматозоидов или блокирования имплантации, как правило, не наблюдается. Этому дают несколько объяснений.

Во-первых, факторы местной защиты слизистых женских половых органов (секреторные Ig А, лизоцим и другие ферменты) весьма умеренно реагируют на мужские половые клетки. Во – вторых, факторы системной иммунореактивности – сывороточные антитела и Т-киллеры – малоэффективны из-за относительной изолированности женских половых путей от общего кровотока. Наконец, в семенной жидкости мужчин содержатся вещества, ингибирующие иммунные реакции. И в дальнейшем иммунная система беременной женщины проявляет терпимость к чужеродным антигенам в составе развивающегося плода. Толерантность в этот период обусловлена следующими обстоятельствами:

1) трофобласт, как плацентарный барьер, изолирует кровоток плода от кровотока матери, концентрация антигенов гистосовместимости плода на трофобласте очень мала, таким образом, клетки трофобласта малоантигенны;

2) плацента и плод синтезируют группу белковых и небелковых веществ, которые активно подавляют реакцию отторжения;

3) в организме беременной женщины происходит перестройка цитокиновой регуляции иммунных процессов, в результате запуска­ется избирательная супрессия реакций против чужеродных антигенов плода, но при этом сохраняется иммунореактивность против всех других антигенов, в том числе бактериальных и вирусных;

4) плацента ограждает плод от проникновения В- и Т-лимфоцитов матери на ранних этапах развития эмбриона.

Вместе с тем организмы матери и плода не пассивны в плане взаимной регуляции иммунных отношений. Так, материнские антитела IgG класса IgG свободно проникают через плаценту. Антитела всех других классов — IgM, IgA, IgE, IgD — такой способностью не обла­дают. Клеточный рецептор вместе с молекулой IgG поглощается путем пиноцитоза, после чего иммуноглобулин выносится в кровь плода.

Особенно активный трасплацентарный транспорт материнских иммуноглобулинов происходит в конце срока беременности. Именно ним обстоятельством объясняется очень высокий уровень IgG в кро­ви доношенных новорожденных, часто превышающий их концентра­цию в организме матери. Естественно, что у недоношенных новорож­денных этот показатель существенно ниже.

Продукция собственных антител иммунной системой плода при нормальной беременности без антигенного раздражения происходит, но с очень низкой интенсивностью. Уже с 10-й недели начинается синтез IgM, с 12-й — IgG, с 30-й — IgA, но концентрация их невели­ка. Таким образом, к моменту рождения здорового ребенка основную массу антител в его организме составляют материнские IgG. Защит­ный спектр их весьма широк и направлен преимущественно против разнообразных инфекционных агентов.Вместе с тем еще на внутриутробной стадии развития организ­ма иммунная система реагирует на чужеродные антигены — бакте­риальные, вирусные и другие — усиленным синтезом преимуще­ственно IgM-антител. Такова особенность иммунной реакции плодa на инфекционные, а также иные чужеродные антигены. Этот феномен имеет важное практическое значение: повышенный уро­вень IgM в пуповинной крови новорожденного — индикатор внут­риутробной антигенной стимуляции, чаще всего результат перене­сенной внутриутробной инфекции. Эти инфекции опасны длитель­ной персистенцией их возбудителей в организме плода с резкой активацией инфекционного процесса в раннем постнатальном пе­риоде жизни ребенка.

Большой интерес представляет реакция иммунной системы матери про­тив аллоантигенов плода, которые проникают время.от времени в кровь ма­тери. В частности, есть доказательства такого перехода эритроцитов, лейко­цитов, тромбоцитов плода и антигенов трофобласта. Против аллоантнгенов указанных клеток и тканей вырабатываются материнские антитела, но только антитела класса IgG, как показано выше, способны проникать через плаценту в организм плода. При этом возможно повреждение IgG клеток плода с развитием гемолитической болезни, аллоиммунной нейтропении, тром- боцитопенической пурпуры у новорожденных и других осложнений.

В других случаях проникновение аллоантигенов плода в организм мате­ри приводит не к стимуляции гуморального иммунного ответа, а напротив, к развитию иммунологической толерантности к этим аллоантигенам.Что касается Т-клеточной реакции матери, то она также развива­ется, но не представляет угрозы для плода. Т-клетки не способны проникнуть из организма матери через плаценту к плоду.

Онтогенез неспецифических факторов резистентности характе­ризуется довольно ранними сроками их становления в организме плода. Начало синтеза некоторых фракций комплемента (СЗ, С4, С5), интерферона, лизоцима относится к 8-9 неделям беременности. При­мерно в эти же сроки формируются фагоцитирующие клетки. Однако функциональная активность гуморальных и клеточных факторов не­специфической реактивности даже к моменту рождения очень низка. В основном это связано с несовершенством метаболизма клеток, от­ветственных за синтез эффекторов соответствующих реакций.

ИММУННАЯ СИСТЕМА НОВОРОЖДЕННЫХ, ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Второй период развития иммунной системы (после рожде­ния) характеризуется дальнейшим постепенным ее совершенствова­нием под воздействием разнообразных факторов внешней и внутрен­ней среды организма. Наибольшее значение для полного созревания иммунной системы и тренировки ее функ­циональных возможностей имеют антигенные стимулы со стороны микрофлоры и других экзоантигенов.

На протяжении всего времени развития детей и подростков про­исходит адаптация систем и звеньев иммунной системы к динамич­ным условиям внешней среды, а также координация иммунологических механизмов с нейроэндокринной регуляцией функций организ­ма. Несмотря на кажущуюся анатомическую обособленность иммун­ных органов и клеток, они являются частью целостного организма. Не только патология иммунитета отражается на работе других орга­нов и систем, но и иммунная система реагирует в большей или мень­шей мере на патологию других систем организма. Особенно она чув­ствительна к метаболическим нарушениям, которые вносят дисбаланс в физиологию иммунокомпетентных клеток, извращают продукцию цитокинов.

Понятно, что пока в основном не завершится процесс становле­ния иммунной системы (до 16-18 лет), воздействие неблагоприятных химических, биологических и физических факторов вызывает более глубокое нарушение иммунитета, чем в зрелом возрасте.

В иммунной системе детей, от момента рождения до периода зрелости, закономерно происходят критические морфофункциональные сдвиги. Эти этапные моменты в онтогенезе иммунной системы совпадают с переходными периодами общего развития детского орга­низма.

Первый иммунный кризис по времени совпадает с периодом но­ворожденности, когда организм впервые встречается с огромным количеством чужеродных антигенов. Лимфоидная ткань, клетки, ответственные за ме­ханизмы неспецифической реактивности, получают колоссальный стимул для развития уже в первые часы. Разнообразная микрофло­ра активно колонизирует желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, кожу, при этом на организм обрушивается водопад антигенов. Конечно, большое значение имеет качественный состав естествен­ной микрофлоры тела: если быстро сформируется нормальная микробиота толстого кишечника (с преобладанием бифидобактерий и других анаэробов), то развитие иммунной системы пойдет правиль­нее.

Физиологическое развитие лнмфоидного аппарата новорожденного характеризуется быстрыми темпами заселения лимфоцитами брыже­ечных, мезентериальных и других периферических лимфоузлов, уве­личением их массы и нарастанием функциональной активности. В них резко возрастает концентрация плазматических клеток, синтезирую­щих иммуноглобулины.

Отставание в развитии лимфоидной системы отмечено у детей, рожденных при помощи операции кесарева сечения. При этом засе­ление полостей организма микрофлорой происходит с существенной задержкой, к тому же качество этой микрофлоры отличается от при­обретенной при нормальных родах.

Показано на животных, выращенных в безмикробных условиях (гнотобионтах), что их лимфоидный аппарат недостаточно развит из-за отсутствия антигенной стимуляции.

Только после рождения впервые активно и широко включаются механизмы иммунного реагирования Т- и В-систем. Однако в этих реакциях преобладает супрессорный компонент, потому что процесс антителообразования (реакция В-системы) и цитотоксические реак­ции Т-клеток еще развиты недостаточно.

Интересно отметить, что количество Т- и В-клеток в крови ново­рожденных чаще всего соответствует их содержанию у взрослых.

Главное отличие — функциональная неполноценность регуляторных и исполнительных клеток из-за несовершенства системы цитокиновой регуляции иммунной системы у детей раннего возраста.

Как было отмечено выше, иммунная регуляция осуществляется противовоспалительными цитокинами — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, фактором некроза опухоли (ФИО), альфа- и гамма-интерферонами и др., а также цитокинами, непосредственно регулирующими направ­ление и спектр иммунного ответа (ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-7). Другие уча­ствуют на этапе более ранней регуляции миеломоноцитопоэза и лимфопоэза (ИЛ-3, колониестимулирующие факторы). В разных ситуа­циях некоторые цитокины способны осуществлять противоположные эффекты, что свидетельствует о широком спектре их физиологичес­ких функций. Механизмы функционирования многокомпонентного ансамбля цитокинов, участвующих в регуляции системы, еще недо­статочно изучены.

Однако уже сейчас можно с уверенностью говорить о том, что слаженная работа клеток иммунной системы зависит, с одной сторо­ны. от эффективности синтеза этих цитокинов разнообразными про­дуцентами (макрофаги, моноциты, Г- и В-клетки, ЕК-клетки, эпите­лиальные клетки, фибробласты, стромальные клетки костного мозга и др.), с другой — от способности чувствительных клеток иммунной системы воспринимать цитокиновые сигналы и адекватно отвечать на них. Это зависит от качества экспрессии на мембранах клеток соответствующих рецепторов.

Естественно, что для созревания сложной системы цитокиново- клеточной иммунной регуляции системы требуются годы.

Если судить по внешним проявлениям, то для периода новорожденности характерен слабый иммунный ответ на антигены из-за не­зрелости Т- и В-лимфоцитов. а также в связи с функциональной сла­бостью фагоцитоза (мала концентрация опсонинов в крови, снижен процессинг антигенов макрофагами, что ведет к невыразительной антигенной презентации). Еще недостаточно развиты естественные киллеры (ЕК-клетки). Этим, в частности, объясняется низкий уровень гамма-интерферона.

В силу несостоятельности иммунной системы ребенка раннего возpacтa основные защитные функции выполняют пассивно приобретенные сывороточные и секреторные антитела. Сывороточные антитела в основном представлены материнским IgG, которые совершили трансплацентарный переход в эмбриональной стадии. Часть и сывороточных иммуноглобулинов диффундирует из материнского в кровоток ребенка из кишечника. При инфицировании им­мунная система новорожденного способна к первичному гумораль­ному иммунному ответу с преимущественным синтезом IgM. имму­нологическая память еще не функционирует.

Секреторные иммуноглобулины, в основном в виде SlgA, в боль­шом количестве поступают с материнским молоком и осуществляют функцию местного иммунитета в желудочно-кишечном тракте.

В целом для новорожденных характерна низкая резистентность но отношению к различным бактериям, особенно к условно-патоген­ной. гноеродной (слабый фагоцитоз), грамотрицательной (низкая ак­тивность системы комплемента и антител) микрофлоре. В этот пери­од отмечается опасная тенденция генерализации гнойно-воспалитель­ных инфекций с переходом в сепсис.

Второй критический период в иммунном статусе ребенка прихо­дится на возраст 3-6 мес. Он характеризуется постепенным ослабле­нием пассивного гуморального иммунитета из-за уменьшения концентрации материнских иммуноглобулинов, полученных еще в эмбрио­нальном периоде. Полное исчезновение молекул материнских антител происходит значительно позднее. Высокочувствительные методы иммунного анализа обнаруживают их до 18 мес., что имеет определя­ющее значение при решении вопроса о происхождении антител к возбудителю СПИДа в крови ребенка.

В это время на фоне сокращения запаса материнских антител и преобладания суперссорной реакции иммунной системы младенца могут проявляться скрытые до сих пор признаки врожденных иммунодефицитов, нередко развивается ранняя иммунопатология в виде пищевой аллергии.

Из-за отсутствия местного иммунитета слизистых и слабого Т- к легочного иммунного ответа дети остаются высокочувствительны­ми ко многим вирусам, особенно поражающим дыхательные пути.

На вакцинацию организм ребенка 1-го года жизни отвечает в ос­новном продукцией IgM-антител, без формирования иммунологичес­кой памяти. Чтобы получить нормальный вторичный иммунный от­вет с IgG-антителами и стойкой иммунологической памятью, требу­ется 2-3 ревакцинации против столбняка, дифтерии, коклюша, полиомиелита.

Постепенное совершенствование иммунной системы организма приводит к тому, что к концу 1-го года жизни ряд ее функций нормализуется. В частности, концентрация лимфоцитов в крови достигает максимума, хелперная функция уже доминирует над супрессорной. начинается более активный синтез собственного IgG.

Однако, способность к полноценному синтезу антител класса IgG, соответствующего уровню взрослых, появляется только к 4-6 годам. Особенно долго налаживается продукция антител субклассов IgG2 и IgG4. Местный иммунитет слизистых дыхательных путей и пищева­рительного тракта, который обеспечивается сочетанным действием секреторных антител класса IgA и неспецифических гуморальных фак­торов (лактоферрина, лизоцима, ионов тиоцианата, лактопероксидазы) окончательно формируется только к 7-8 годам жизни.

Клинические иммунологи дополнительно выделяют критические зоны в возрасте двух лет и 4-6-го годов жизни ребенка. В двухлетнем возрасте, когда дети активно передвигаются и все шире контактируют с окружающей средой, собственный иммунитет еще далеко не совершенен, а факторы пассивного иммунитета уже отсутствуют. В это время могут рельефно проявиться малые врожденные дефекты иммунного статуса, а также иные варианты иммунопа­тологии — аутоиммунный диатез, иммунокомплексные болезни. Часто наблю­даются повторные вирусно-бактериальные инфекции органов дыхания и ки­шечного тракта.

С первой недели жизни до 4-6 лет формула крови характеризуется абсо­лютным и относительным лимфоцитозом (физиологический лимфоцитоз), Только к 6 годам у всех детей определяется «взрослый» тип формулы крови Перестройка гемопоэза у ряда детей может сопровождаться новым учащени­ем иммунопатологических состояний, аллергий, проявлением поздних врож­денных иммунодефицитов.

Таким образом, в возрасте 2 и 4-6 лет есть риск развития заболеваний преимущественно у детей с врожденной патологией какого-либо звена имму­нитета.

Третий иммунный кризис в жизни всех детей связан с резкой гормональной перестройкой организма подростков. У девочек этот этап начинается с 12-13 лет, у мальчиков — с 14-15 лет. В иммунной системе при этом происходят следующие изменения:

уменьшается масса лимфоидных органов, что связано с пубер­татным скачком роста и веса детей;

подавляется функция Т-системы (клеточный иммунитет);

стимулируется функция В-системы (гуморальный иммунитет).

Сдвиги в функции иммунитета обусловлены повышенной секре­цией половых гормонов. При этом отмечается половое различие в характере этих сдвигов. У юношей андрогенная стимуляция вызыва­ет увеличение абсолютного числа В-лимфоцитов (CD 19). У деву­шек усиление гуморального звена иммунитета связано с повышением количества и активизацией Тх-2.

В антиинфекционной защите организма функции распределяются следующим образом: клеточное звено иммунного ответа (линия TxO-Txl с активаци­ей цитотоксических лимфоцитов) преимущественно защищает от внут­риклеточных паразитических агентов — вирусов, некоторых бакте­рий, грибков и простейших; гуморальное звено иммунного ответа (линия Тх0-Тх2 с акти­вацией В-лимфоцитов) гарантирует эффективную защиту от внекле­точных паразитов — бактерий и токсинов.

Такой резкой иммунный поворот в пубертатном периоде совпада­ет с новым подъемом хронических заболеваний лимфопролиферативной и аутоиммунной природы, при этом активизируются дремлющие вирусные инфекции и присоединяются новые. Иммунная система становится чувствительной к действию внешних факторов химичес­кой, физической и биологической природы.

В это время устанавливается тот фенотипический вариант иммун­ного статуса, который впоследствии будет определять сильный или слабый тип иммунного ответа организма взрослого человека на раз­личные антигенные стимулы. Вместе с тем у большинства подрост­ков аллергические заболевания протекают уже легче, чем раньше.

В течение нескольких лет происходит постепенное выравнивание всех систем иммунорегуляции с выходом на «взрослый» фенотип иммунного статуса. Его принято считать наиболее адекватным тем вызовам, которые бросает среда обитания организму человека. Суще­ственных различий в иммунной системе женщин и мужчин не отме­чается.

ИММУННЫЕ ФАКТОРЫГРУДНОГО ЖЕНСКОГО МОЛОКА

Грудное женское молоко является идеальной пищей для детей раннего возраста. В нем есть все компоненты, необходимые для организма развивающегося ребенка — белки, аминокислоты, жиры, углеводы, комплекс витаминов, минеральные вещества, гор­моны. разнообразные факторы иммунной защиты и неспецифичес­кой резистентности.

Только естественное вскармливание материнским молоком обес­печивает максимально возможную для этого возраста резистентность к возбудителям инфекционных болезней, к аллергенам, вообще к разнообразным аллоантигенам. По сравнению с детьми, находящи­мися на грудном молочном вскармливании, дети, переведенные на искусственное вскармливание, страдают от инфекций в 4 раза чаще, а от кишечных инфекций в Ю раз чаше.

Природа волшебного действия грудного молока кормящей жен­щины заключается в сумме разнообразных иммунных факторов пря­мого и опосредованного действия.

Иммуноглобулины женского молока. Они представлены классами G, М и А, однако доминирующим является секреторный IgA (SlgA).

SlgA синтезируется В-лимфоцитами в лимфоидных тканях мо­лочной железы женщины и поступает в молоко. Незадолго до кон­ца беременности в молочную железу мигрируют иммунокомпетентные В-клетки из лимфоидных образований кишечника, дыхатель­ных путей и другой локализации. В лимфоидной ткани молочной железы они размножаются (феномен колонизации иммунных кле­ток) и начинают активно синтезировать SlgA антитела той же спе­цифичности, что и раньше — против возбудителей острых инфек­ций кишечного, респираторного тракта, мочеполовых путей.

Процесс переселения В-клеток, продуцирующих SlgA различной специфичности: стимулируется и контролируется гормонами и цито­кинами. Продукция SlgA иммунной системой кормящей матери идет настолько интенсивно, что уровень этих иммуноглобулинов в крови женщины возрастает в 5 раз.

Динамика концентрации SlgA в грудном молоке здоровой матери в первую неделю после родов определенным образом связана со сро­ками созревания молока. Отечественная школа педиатров определяет следующие временные параметры: для малозива — первые 2-3 дня после родов, затем наступает фаза переходного молока — до 6-7 дня. а с начала 2-й недели — зрелого молока.

Молозиво по составу почти идентично тканям новорожденного и поэтому легко усваивается. Это густая, желтоватая жидкость с очень высокой концентрацией белка, аминокислот, липидов и других ком­понентов. По мере созревания их процентное содержание снижается.

При раннем прикладывании ребенка к груди он сразу получает порции молока с большим содержанием секреторных иммуноглобу­линов класса А, лизоцима, лактоферрина, лактопероксидазы, бифидогенных факторов и других веществ, стимулирующих колонизацию кишечника защитной микрофлорой.

Изменение содержания IgA в грудном молоке в целом соответ­ствует указанным выше срокам его созревания. В молозиве отмечен максимальный уровень SlgA— 12-16 мг/мл, со 2-3 дня лактации его уровень быстро снижается н к концу первой — началу второй недели стабилизируется на цифре 0,6-1 мг/мл. Такая концентрация SlgA удерживается в зрелом молоке на протяжении 8-9 мес. При неоднок­ратном вскармливании в организм ребенка ежедневно поступает 600 - 1000 мг SlgA. Секреторный иммуноглобулин, в отличие от сыворо­точных иммуноглобулинов разных классов, стабилен при низком уров­не рН кишечника и не подвергается ферментативному расщеплению кишечными п роте азам и.

SlgA локализуется в муциновом слое слизистых оболочек желу­дочно-кишечного такта. Защитная роль SlgA заключается в экрани­ровании эпителия пищеварительного тракта от чужеродных антиге­нов инфекционного и неинфекционного порядка. Эта функция реали­зуется путем специфического связывания секреторными антителами бактерий, вирусов, токсинов и других аллоантигенов. В результате предотвращается адгезия и колонизация бактерий, проникновение в клетки и кровоток вирусов и некоторых инвазивных микробов.

Секреторные антитела класса IgA — главный фактор местного иммунитета пищеварительного тракта против разнообразных энтеропатогенных бактерий. вирусов и токсинов.

Усилению барьерной функции слизистой кишечника ребенка спо­собствуют и другие гуморальные факторы грудного молока — лизоцим лактоферрин (он связывает железо, уменьшая его потребление патогенными бактериями), комплемент, пропердин, лактопероксидазa. От уровня барьерной функции слизистой желудочно-кишечного тракта в значительной мере зависит риск возникновения пищевых аллергических реакций. Если барьер слаб, то в кровь начинают вса­сываться цельные белки и недостаточно расщепленные пептиды, что провоцирует аллергические расстройства у детей.

В грудном молоке содержатся также сывороточные иммуноглобу­лины классов М. G, А (их уровень существенно ниже, чем уровень SlgA), макрофаги. ЕК-клетки, В- и Т-лимфоциты, иммуноцитокины (иктерлейкины, интерферон и др.). Роль этих факторов еще мало изучена.

Вместе с тем замечено, что вскармливание нативным грудным молоком существенно активирует процесс становления иммунного статуса ребенка, из крови быстрее элиминируются малодифференцированные формы клеток, созревание лимфоцитов протекает более энергично.

Уникальный состав иммунных факторов женского молока, к со­жалению. весьма нестоек к термическому воздействию. Даже мягкая пастеризация грудного молока (63°С в течение 30 мин.) инактивируе1 иммуноглобулины, комплемент, лизоцим, другие ферменты, разруша­ет клетки.

Поэтому использование пастеризованного донорского женского молока, равно как и вскармливание различными искусственными смесями, частично позволяет решить задачи питания, но не предуп­реждает развития дисбактериоза кишечника и острых кишечных ин­фекций у детей 1-го года жизни.

 

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Корнев М.А., Петрова Т.Б. Развитие и возрастные изменения органов иммунной системы человека: учеб.-метод. пособие. – СПб.: ГПМА, 2000.

2. Сапин М.Р., Этинген Л.Е. Иммунная система человека. – М.: Медицина, 1996.

3. Яриллин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999.

 

 

ФГБО УВО Астраханский Государственный Медицинский Университет Минздрава России

 

Зав. Кафедрой: д.м.н. профессор,

академик РАЕН Рубальский О.В.

 

Реферат

На тему:

«Развитие иммунной системы в онтогенезе, основные периоды»

 

 

Выполнил: студент 313 группы

пед.фак. Толегенов И.Т.

Преподаватель: Кубикова Д.Э.

 

 

Астрахань 2017