СОДЕРЖАНИЕ
1. ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………3
2. КЛАССИФИКАЦИЯ ГИБП И ИХ ХАРАКТЕРИСТИКА………4
3. ТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ИНФЕКЦИЯ………………………………...11
4. ПНЕВМОНИЯ………………………………………………..........11
5. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ………………………………………...12
6. ВАКЦИНАЦИЯ………………………………………………........14
7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………......15
8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………….........16
ВВЕДЕНИЕ
Последнее десятилетие ознаменовалось существенным прогрессом в изучении РА. Проблема РА приобретает общемедицинское значение, поскольку создает предпосылки для совершенствования фармакотерапии других хронических заболеваний человека, таких как атеросклероз, сахарный диабет 2-го типа, остеопороз, развитие которых также связано с хроническим воспалением. По современным представлениям, основу патогенеза РА составляют дефекты Т и В-клеточных иммунных реакций, приводящие к гиперпродукции провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α – ФНОα, интерлейкина 6 – ИЛ6, ИЛ1, ИЛ17, ИЛ12, ИЛ23 и др.) и широкого спектра ≪патогенных≫ органоспецифических аутоантител (ревматоидные факторы – РФ, антитела к цитруллинированным белкам – АЦБ – и др.), индуцирующих воспаление и деструкцию суставов и других тканей организма человека.
В последние десятилетия в ревматологии отмечается явный прогресс, связанный с внедрением в практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). В то же время применение этих препаратов ассоциируется с нарастающим риском развития инфекций разнообразной природы и локализации, включая оппортунистические (инвазивные микозы, пневмоцистная пневмония и др.), а также с повышенным риском реактивации латентной инфекции, в первую очередь туберкулеза. Помимо этого, регистрируются случаи тяжелых инфекций (пневмония, сепсис, бактериальный артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), в том числе с летальным исходом.
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) – моноклональные антитела (мАТ) и рекомбинантные белки, ингибирующие активность важнейших провоспалительных цитокинов и патологическую активацию Т- и В-лимфоцитов, участвующих в иммунопатогенезе РА.
Применение ГИБП позволило существенно улучшить прогноз у пациентов с РА и расширить представления о патогенетических механизмах, лежащих в основе прогрессирования заболевания.
Однако в настоящее время стало очевидным, что кардинальное улучшение прогноза при РА зависит не только от применения инновационных лекарственных средств, но и от совершенствования стратегии лечения. Эта стратегия базируется на ранней диагностике, которая определяет возможность инициации очень ранней («окно возможностей») активной тщательно контролируемой противовоспалительной терапии, направленной на максимально быстрое достижение ремиссии (концепция «Лечение до достижения цели»). Это нашло свое отражение в разработке новых классификационных критериев РА, направленных на раннюю диагностику заболевания, и критериев ремиссии.
КЛАССИФИКАЦИЯ ГИБП И ИХ ХАРАКТЕРИСТИКИ
В настоящее время к ГИБП относят класс препаратов:
1. Ингибиторов ФНОα (этанерцепт – ЭТЦ, инфликсимаб – ИНФ, адалимумаб – АДА, голимумаб – ГЛМ и цертолизумаба пэгол – ЦЗП);
2. Ингибитор рецепторов интерлейкина ИЛ6 тоцилизумаб (ТЦЗ);
3. Анти-В-клеточный препарат ритуксимаб (РТМ);
4. Блокатор активации Т-лимфоцитов абатацепт (АБЦ);
Ингибиторы ФНОα
Фундаментальное значение в патогенезе РА играет ФНОα – плейотропный цитокин, обладающий провоспалительной и иммуномодулирующей активностью. Поэтому среди широкого спектра ГИБП, применяющихся для лечения РА, ингибиторы ФНОα занимают особое место. Этот класс препаратов фактически является родоначальником нового направления фармакотерапии не только РА, но и других ревматических (спондилоартриты, псориатический артрит – ПсА) и неревматических (болезнь Крона, язвенный колит) заболеваний.
Лечение ингибиторами ФНОα воздействует на многие важнейшие звенья патогенеза РА, включая подавление синтеза медиаторов «острофазового» воспалительного ответа, деструкции костной и хрящевой ткани, ангиогенеза, блокирование перемещения (traffic) лейкоцитов в зону воспаления, восстановление иммунного гомеостаза, опосредуемое нормализацией функции Т-регуляторных клеток, и др.
Ингибиторы ФНОα подразделяются на три основных структурных категории: мАТ, пегилированный Fab`-фрагмент мАТ и модифицированный ФНОРII-рецептор. В подавляющем большинстве случаев ингибиторы ФНОα назначаются в комбинации сМТ, при недостаточной эффективности последнего, и крайне редко в виде монотерапии (АДА, ЭТЦ, ЦЗП) при плохой переносимости или противопоказаниях к назначению МТ. Однако комбинированная терапия ингибиторами ФНОα и МТ превосходит монотерапию ингибиторами ФНОα как по клинической эффективности, так и по влиянию на прогрессирование деструкции суставов. Данные, касающиеся эффективности комбинированной терапии ингибиторами ФНОα и другими БПВП (лефлуномид), ограничены наблюдательными исследованиями и анализом материалов регистров. Примечательно, что на фоне терапии ингибиторами ФНОα (в комбинации с МТ) замедление прогрессирования деструкции суставов не зависит от клинической эффективности терапии.
· ИНФ представляет собой химерные антитела, состоящие на 25% из мышиных аминокислот и на 75% из аминокислот человека. Будучи химерными мАТ, ИНФ при повторном введении может индуцировать синтез антихимерных антител (АХА), которые могут вызывать снижение эффективности терапии и НР (инфузионные реакции, васкулит, аутоиммунные нарушения). Назначение МТ снижает синтез АХА и улучшает фармакокинетические параметры ИНФ. АДА и ГЛМ, полностью человеческие IgG-антитела, обладают меньшей иммуногенностью по сравнению с ИНФ, хотя синтез античеловеческих антител (АЧА) также может снижать их противовоспалительную активность. ЦЗП представляет собой Fab’-фрагмент молекулы IgG-антител к ФНОα, соединенной с полиэтиленгликолем (ПЕГ), которая способствует увеличению продолжительности «жизни» препарата в крови, снижению иммуногенности и чувствительности к протеолизу. По данным исследований (in vitro), ЦЗП более активно, чем другие ингибиторы ФНОα, блокирует синтез провоспалительного цитокина ИЛ1 в культуре моноцитов, стимулированных липополисахаридом. Полагают также, что присутствие ПЕГ и низкая, по сравнению с другими ингибиторами ФНОα, молекулярная масса обеспечивают более активное накопление ЦЗП в воспаленной, чем в нормальной ткани.
· ЭТЦ – гибридная молекула, состоящая из димера внеклеточного участка ФНОРII, соединенного с Fc-фрагментом IgG1 человека, блокирует эффекты ФНОα за счет конкурентной ингибиции. Нейтрализующая активность ЭТЦ в отношении тмФНО в 2 раза слабее, чем мАТ к ФНОα. В то же время, в отличие от мАТ к ФНОα, ЭТЦ обладает способностью специфически нейтрализовать растворимую и мембранную формы важного «провоспалительного» цитокина – лимфотоксина (ЛТ). Хотя ингибиторы ФНОα существенно различаются по фармакокинетическим свойствам, иммуногенности и режиму дозирования, данные клинических исследований и их метаанализ свидетельствуют о сходной эффективности и токсичности этих препаратов. Потенциальным преимуществом ЭТЦ является более низкая иммуногенность по сравнению с мАТ, а также более широкий спектр биологических эффектов, например связанных с подавлением активности ЛТ. Увеличение дозы ИНФ или сокращение интервалов между инфузиями препарата может повысить эффективность терапии, в то время как увеличение дозы других ингибиторов ФНОα не сопровождается повышением эффективности терапии.
На фоне лечения ингибиторами ФНОα клинические (индексы воспалительной активности и качества жизни) и лабораторные (нормализация острофазовых показателей) эффекты развиваются достаточно быстро (через 2–4 нед) и достигают максимума через 12–24 нед. Примечательно, что быстрый «ответ» на лечение ЦЗП (через 6–12 нед) позволяет прогнозировать эффективность терапии через 48 нед. Сходные данные получены и при ретроспективном анализе рандомизированных плацебоконтролируемых исследований (РПКИ) ЭТЦ. Накапливаются наблюдения о возможности длительного лечения ингибиторами ФНОα (более 10 лет) без снижения эффективности.
Следует подчеркнуть, что ингибиторы ФНОα (в большей степени мАТ к ФНОα, чем ЭТЦ) способны вызывать реактивацию латентной туберкулезной инфекции, нередко протекающую атипично (милиарный туберкулез, внелегочные проявления), как это наблюдается у пациентов с иммунодефицитами. Описано увеличение риска оппортунистических и бактериальных инфекций (примерно в 2 раза чаще у пожилых, чем у молодых пациентов), особенно существенное в первые 6 мес терапии и у пациентов, получающих ГК. Это диктует необходимость тщательного прескрининга и мониторинга пациентов (реакция Манту, квантифероновые тесты, соответствующее клиническое и инструментальное обследование). Лечение ингибиторами ФНОα у носителей вирусов гепатита С (ВГС) и особенно гепатита В (ВГВ) должно проводиться с особой осторожностью и под тщательным лабораторным контролем из-за риска обострения печеночной патологии.
Несмотря на высокую клиническую эффективность ингибиторов ФНОα у пациентов с тяжелым РА, резистентным к стандартным БПВП, опыт длительного применения этих препаратов в реальной клинической практике свидетельствует о том, что 1/3 пациентов рефрактерны к терапии, менее чем у 1/3 удается достигнуть ремиссии, у части пациентов развиваются НР, приводящие к прерыванию лечения, а некоторые пациенты имеют противопоказания для их назначения.
Ингибитор рецепторов интерлейкина ИЛ6 тоцилизумаб (ТЦЗ)
Среди направлений научных исследований, связанных с разработкой так называемой антицитокиновой терапии, особое внимание привлечено к ИЛ6, который обладает широким спектром провоспалительных биологических эффектов, имеющих несомненное патогенетическое значение при РА.
· TЦЗ представляет собой гуманизированные моноклональные антитела (IgG1), которые направлены не против самого цитокина-мишени, в данном случае ИЛ6 (как мАТ к ФНО), а против мембранной и растворимой форм ИЛ6-рецепторов, что приводит к ингибиции обоих сигнальных путей ИЛ6-зависимой клеточной активации. Тот факт, что у многих больных, резистентных к ингибиторам ФНОα, лечение ТЦЗ приводит к снижению воспалительной активности болезни, свидетельствует о существовании независимых от ФНОα механизмов патогенеза РА. Основным показанием для ТЗЦ является резистентность к ингибиторам ФНОα у пациентов с развернутым РА, поскольку данные, касающиеся эффективности ТЗЦ при раннем РА, отсутствуют. Как и ингибиторы ФНОα, ТЦЗ эффективно тормозит прогрессирование деструкции суставов. К достоинствам ТЦЗ можно отнести быстрое развитие клинического и лабораторного (нормализация уровней острофазовых белков) эффектов; выраженное влияние на конституциональные проявления болезни (недомогание, лихорадка, депрессия, кахексия и др.); эффективность при особых вариантах РА (болезнь Стилла взрослых) и осложнениях этого заболевания (амилоидное поражение внутренних органов); эффективность монотерапии этим препаратом, которая, вероятно, выше, чем у ингибиторов ФНОα. Однако, в отличие от ингибиторов ФНОα, ТЦЗ не эффективен при АС, ПсА и воспалительных заболеваниях кишечника. Самой частой НР, связанной с терапией ТЗЦ (как и других ГИБП), является увеличение риска инфекционных осложнений. Следует обратить внимание на то, что диагностика инфекционных осложнений на фоне лечения ТЦЗ затруднена из-за способности препарата «маскировать» клинические (лихорадка) симптомы и лабораторные (повышение СОЭ, уровня СРБ) маркеры инфекционного процесса, связанные с гиперпродукцией ИЛ6. Данные, касающиеся риска реактивации туберкулезной инфекции, вирусных инфекций (включая ВГВ и ВГС), а также злокачественных новообразований, отсутствуют. К характерным НР относятся гиперлипидемии, хотя увеличения риска кардиоваскулярных катастроф у пациентов, длительно получавших этот препарат, пока не установлено. Тем не менее на фоне лечения ТЗЦ необходимы тщательный мониторинг концентрации липидов и, при наличии соответствующих показаний, назначение статинов. Отмечено развитие редко встречающейся при применении других ГИБП перфорации кишечника (0,26 на 100 пациенто-лет), риск которой нарастает при сочетанном назначении ГК и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и при наличии скрытой патологии кишечника. Другой необычной НР является нейтропения (3,1% по сравнению с 0,4% на фоне терапии МТ). Хотя связь между развитием этого осложнения и риском инфекционных осложнений не установлена, на фоне лечения ТЦЗ необходим тщательный контроль общего анализа крови (не реже одного раза в месяц). Несмотря на нередкое повышение концентрации печеночных трансаминаз, случаев развития тяжелой патологии печени не зарегистрировано.
Анти-В-клеточный препарат ритуксимаб (РТМ)
Среди разнообразных иммунных нарушений, лежащих в основе развития РА (а также других аутоиммунных ревматических заболеваний), особый интерес вызывает изучение дефектов В-клеточной регуляции, которые приводят к синтезу широкого спектра органонеспецифических аутоантител. В свою очередь аутоантитела, активируя эффекторные звенья иммунного ответа, индуцируют развитие воспаления и деструкцию тканей организма человека. Установлено также, что В-клетки участвуют в регуляции иммунного ответа как в норме, так и на фоне развития иммуновоспалительных процессов. Все это вместе взятое делает В-клетки перспективными терапевтическими «мишенями» не только при РА, но и при других аутоиммунных ревматических заболеваниях. Это послужило основанием для изучения эффективности препарата РТМ.
· РТМ – химерный мАТ к CD20-молекуле В-клеток, который с успехом применяется в медицине с 1997 г. для лечения В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. Истощение (depletion) В-клеток оказывает существенное влияние на основные механизмы развития РА, которое заключается в модуляции антиген-презентирующей функции В-клеток и подавлении активности короткоживущих аутореактивных В-клеток; активации Т-регуляторных клеток; ингибиции синтеза «провоспалительных» цитокинов (ИЛ6, ИЛ17А, ИЛ21, ИЛ22 и др.). Основным показанием для назначения РТМ (как правило, в комбинации с МТ) является тяжелый РА, резистентный к терапии ингибиторами ФНОα. При наличии противопоказаний для назначения ингибиторов ФНОα препарат может применяться в качестве «первого» ГИБП. Имеются данные о высокой эффективности РТМ в комбинации с МТ при раннем РА. Стандартной дозой препарата является 1000 мг, которая вводится путем внутривенных инфузий с промежутком в 14 дней. Однако у многих пациентов доза препарата 500 мг, вводимая по той же схеме, не менее эффективна, чем высокая доза. Обязателен повторный курс терапии не ранее чем через 6 мес после первой инфузии. Клинический эффект развивается медленнее, чем на фоне лечения ингибиторами ФНОα и ТЦЗ, в среднем через 8–16 нед после инфузии. Для снижения риска инфузионных реакций обязательно внутривенное введение МП (100 мг). Частота этого осложнения выше при первой инфузии (до 35%), чем при последующих. Имеются данные об эффективности терапии РТМ в течение 7 лет (>10 инфузий). Как и другие ГИБП, РТМ подавляет прогрессирование деструкции суставов, причем у пациентов, резистентных не только к МТ, но и к ингибиторам ФНОα. РТМ неэффективен при АС и ПсА. По данным метаанализов, РТМ более эффективен при серопозитивном (РФ и АЦБ) варианте РА, чем при серонегативном, и у пациентов с системными проявлениями заболевания (васкулит, синдром Шегрена и др.). К достоинствам РТМ относится очень низкий риск реактивации туберкулезной инфекции, в то время как частота других инфекционных осложнений не отличается от таковой ингибиторов ФНОα и других ГИБП. К факторам рис ка инфекционных осложнений относятся хроническая патология легких и особенно снижение концентрации IgG, что является характерным лабораторным нарушением, иногда развивающимся на фоне лечения РТМ. Наиболее тяжелое, но крайне редкое осложнение терапии РТМ – мультифокальная лейкоэнцефалопатия. У носителей ВГВ РТМ должен применяться с осторожностью из-за риска потенциально фатальной реактивации инфекции, в то время как у носителей ВГС применение РТМ относительно безопасно. Более того, имеются данные о высокой эффективности РТМ при ВГС-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите.
Блокатор активации Т-лимфоцитов абатацепт (АБЦ)
Важным направлением в лечении РА является подавление патологической активации Т-лимфоцитов, один из подходов к которой связан с блокадой костимуляции Т-клеток.
· АБЦ представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из внеклеточного домена CTLA4 человека, связанного с модифицированным Fc (CH2- и CH3-областями) фрагментом IgG1. Как и «нативный» CTLA4, этот белок связывается с более высокой авидностью с CD80/86, чем с CD28, и блокирует активацию Т-клеток. До последнего времени АБЦ рассматривался как препарат «второго ряда» при неэффективности ингибиторов ФНОα. Однако по данным недавно проведенных исследований, АБЦ не уступает по эффективности ИНФ и АДА, реже вызывает НР и может назначаться как ГИБП «первого ряда» у пациентов с активным РА (включая ранний) в комбинации сМТ. Достоинством АБЦ является возможность его назначения сразу после завершения терапии ингибиторами ФНОα. На фоне применения АБЦ в большинстве случаев развивается через 12–16 нед (медленнее, чем при использовании ингибиторов ФНОα), но сохраняется у ответивших на лечение в течение всего периода терапии (>5 лет). Данные РПКИ не выявили связи между лечением АБЦ и увеличением риска туберкулезной инфекции и злокачественных новообразований. Создается впечатление, что частота инфекционных осложнений на фоне лечения АБЦ ниже, чем ингибиторов ФНОα (по крайней мере, ИНФ) и не отличается от других ГИБП.
Для снижения риска тяжелых НР перед назначением терапии ГИБП необходимо проведение специального обследования:
| Вид обследования (анализ, патология) | Ингибиторы ФНОα | АБЦ | РТМ | ТЦЗ |
| ОАК | - | - | - | + |
| Сердечная недостаточность | + | - | - | - |
| Дивертикулит | - | - | - | + |
| Концентрация иммуноглобулинов | - | - | + | - |
| Печеночные пробы | - | - | - | + |
| Туберкулез | + | + | - | + |
| Вирусные гепатиты | + | - | + | + |
| Заболевания легких | - | + | - | - |
| Нейродегенеративные заболевания | + | - | - | + |
ТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ИНФЕКЦИЯ
Активное внедрение ГИБП в клиническую практику сопровождалось нарастанием числа случаев гранулематозных инфекций. При анализе базы данных AERS (Adverse Effects Report System) Американской комиссии по надзору за пищевыми продуктами и лекарствами (Food&Drug Administration – FDA) оказалось, что на фоне активного внедрения ИНФ в лечение больных РА частота активной туберкулезной инфекции увеличилась в 4 раза. По данным испанского регистра BIOBADASER, частота активного туберкулеза у больных РА на фоне лечения иФНОα возрастала в 6,2 раза. В результате 3-летнего проспективного исследования, выполненного во Франции (RATIO), выявлено 69 новых случаев туберкулеза у больных РЗ, получавших иФНОα. Другими факторами риска развития туберкулеза были возраст, первый год лечения иФНОα и проживание в эндемичном регионе. Сходные данные представлены в Британском регистре биологических препаратов, где активная туберкулезная инфекция диагностирована у 40 больных, получавших иФНОα. Считается, что на ранних этапах лечения иФНОα происходит реактивация латентного туберкулезного процесса, а в более поздние сроки – развитие туберкулезной инфекции de novo. У таких пациентов могут возникнуть проблемы в лечении туберкулеза, обусловленные низкой эффективностью стандартных терапевтических схем.
На современном этапе развитие туберкулеза отмечено при лечении всеми ГИБП (в большей или меньшей степени). Опасность развития этого заболевания на фоне терапии ГИБП непосредственно связана с распространением данной инфекции в популяции.
С учетом расширения показаний к применению терапии ГИБП, появления новых препаратов этого класса и значительного роста числа больных, получающих указанное лечение в течение длительного времени, следует вести речь о формировании новой группы высокого риска развития туберкулеза. Такие больные нуждаются не только в соответствующем скрининге перед началом лечения, но и в регулярном дальнейшем обследовании, которое направлено на исключение развития активного туберкулеза и мониторинг латентной туберкулезной инфекции.
ПНЕВМОНИЯ
В связи с активным внедрением в клиническую практику ГИБП проблема пневмоний при РА в последние годы стала более значимой.
По данным Германского регистра RABBIT, пневмонии значимо чаще встречались среди больных РА, получавших ИНФ (ОР 4,62; 95% ДИ 1,4–9,5) и ЭТЦ (ОР 2,81; 95% ДИ 1,2–7,4), чем у пациентов, получавших традиционные БПВП. В результате 7-летнего наблюдения за когортой, включающей 20 814 больных РА, M. Lane и соавт. продемонстрировали, что частота СИ, требующих госпитализации, составила 7%. При этом значимыми факторами риска развития СИ были лечение преднизолоном (ОР 2,14; 95% ДИ 1,88–2,43) или иФНОα (ОР 1,24; 95% ДИ 1,02–1,50). По данным японских
исследователей, активное внедрение в клиническую практику ТЦЗ привело к значимому росту числа серьезных респираторных инфекций у больных РА. Среди пациентов, получавших ТЦЗ, частота инфекций нижних дыхательных путей была втрое выше, чем в контроле, и составила 1,77 и 0,53 на 100 пациентов-лет соответственно. После стандартизации по возрасту и полу риск развития СИ указанной локализации в когорте ТЦЗ составил 3,64 (95% ДИ 2,56–5,01).
При лечении ГИБП необходимо помнить о возможности развития пневмоцистной пневмонии, которая по клиническим и рентгенологическим характеристикам может практически не отличаться от «метотрексатного пневмонита». Госпитальная летальность от пневмоцистной пневмонии у больных РА составляет 30,8%. Подчеркивается, что в целом летальность от этого заболевания среди ВИЧ-негативных пациентов втрое выше, чем у больных СПИДом (30–60 и 10–20% соответственно). Исходя из этого считают крайне необходимой разработку международного консенсуса по профилактике пневмоцистной пневмонии при РЗ с четким определением показаний и лекарственных схем.
ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ
Течение и терапию РА могут осложнить разнообразные вирусные инфекции как эндемического (вирусы гриппа, гепатита А, В, С и т. д.), так и оппортунистического (Herpesviridae, JC-вирусы и др.) происхождения.
Хронические вирусные гепатиты:
Гепатит В (ХГВ)
По данным литературы последних 3 лет, частота HBV-носительства среди больных РА и спондилоартропатиями колеблется от 10 до 51%. С другой стороны, случаи реактивации HBV-инфекции описаны для всех ГИБП, включая развитие фульминантного гепатита у больных РА и болезнью Стилла на фоне терапии ИНФ. Японскими исследователями установлено, что назначение ГИБП больным РА, являющимся HBV-носителями, повышало вероятность активации инфекции в 10,9 раза (р=0,008). Накапливается число сообщений о HBV-реактивации в результате применения РТМ у больных РА [60–63]. По состоянию на конец 2010 г. в базе данных AERS имелось 12 сообщений о реактивации HBV-инфекции у больных РА при лечении РТМ. Использование метода логистической регрессии позволило установить, что назначение РТМ больным РА значимо повышало риск HBV-реактивации (ОШ 5,4; 95% ДИ 2,9–10,2; р<0,001).
Выбор противовирусного препарата и длительность его применения зависят от планируемой продолжительности ГИБП-терапии и HBV-статуса, поэтому окончательное решение принимается только после консультации гепатолога. Как правило, лечение противовирусными препаратами начинают за 1–2 нед до начала терапии ГИБП и продолжают по меньшей мере 6–12 мес после ее окончания. В процессе терапии обязательно мониторирование титров HBs-антител, уровней виремии и трансаминаз каждые 4–8 нед.
Гепатит С
ФНОα наряду с другими провоспалительными цитокинами вырабатывается при HCV-инфекции и, следовательно, играет важную роль в естественном течении болезни. Показано, что ФНОα может индуцировать продукцию бета-фактора трансформации роста, экспрессия которого тесно связана с гистологической выраженностью активности процесса и долькового некроза у больных с хронической HCV- инфекцией. Более того, высокие уровни ФНОα оказывают негативное влияние на ответ макроорганизма больного HCV при терапии интерфероном. Следовательно, блокирование ФНОα могло бы иметь благоприятные последствия для больных с HCV-инфекцией. Показано, что комбинация ЭТЦ со стандартной противовирусной терапией (интерферон + рибавирин) приводила к более благоприятному результату (p=0,04). Однако длительность терапии в этом исследовании не превышала 3–9 мес. На фоне лечения у 8,8% больных РА зарегистрировано ухудшение течения гепатита, заключавшееся в нарастании вирусной нагрузки и/или повышении уровня трансаминаз и/или подтвержденное при гистологическом исследовании биоптатов печени. В соответствии с консенсусом 2012 г. у всех больных перед началом терапии иФНОα необходимо проводить обследование на HCV, поскольку безопасность длительного применения этих препаратов у пациентов с данной инфекцией не установлена.
Герпесвирусные инфекции
Имеются данные о том, что частота развития герпесвирусной инфекции (простой и опоясывающий герпес, цитомегаловирусная инфекция) среди больных РА, получавших иФНОα, более чем в 10 раз выше, чем при лечении БПВП, и составляла 5,3 и 0,4 случая на 100 пациентов-лет соответственно. В другом ретроспективном когортном исследовании встречаемость H. Zoster у больных РА составила 9,96 эпизода на 1000 пациентов- лет. Независимые факторы риска развития инфекции включали пожилой возраст, применение преднизолона, цитотоксических препаратов и иФНОα, наличие онкопатологии, хронические заболевания легких, недостаточность функции печени и почек. В рамках Германского регистра ГИБП инфекция H. zoster у больных РА, получавших иФНОα, развивалась достоверно чаще, чем при использовании БПВП (10,1 и 5,6 случая на 1000 пациентов-лет соответственно; р=0,01). При этом в 18% случаев вирусная инфекция носила мультиочаговый характер, в 13% потребовалась госпитализация, в 5% отмечались рецидивы. Как показано в метаанализе, объединившем данные 6 регистров, риск развития инфекции H. zoster у больных РА, получавших иФНОα, составил 1,56 (р=0,009). Частота тяжелых форм данного заболевания у таких пациентов примерно в 2–4 раза выше, чем при лечении БПВП (4,29–20,9 и 2,0–5,5% соответственно). H. Yun и соавт. сопоставили частоту выявления H. zoster среди больных РА – «свитчеров» в зависимости от ГИБП. При выборе ИНФ в качестве препарата сравнения получены следующие значения скорректированных рисков развития инфекции H. zoster: АБЦ – 0,88, АДА – 0,96, ЦЗП – 1,04, ЭТЦ – 1,01, ГЛМ – 0,97, РТМ – 0,94, ТЦЗ – 0,92. Тем не менее терапия иФНОα может быть возобновлена и успешно продолжена после проведения курса противовирусной терапии ацикловиром или валацикловиром и купирования клинических признаков инфекции H. Zoster.
ВАКЦИНАЦИЯ
На сегодняшний день в ходе многочисленных исследований подтверждены иммуногенность и безопасность, в первую очередь, противогриппозных и пневмококковых вакцин при РА и других РЗ. Эксперты международных и национальных научных ревматологических ассоциаций (EULAR, Американской коллегии ревматологов – ACR и др.) настоятельно рекомендуют проводить иммунизацию противогриппозной и пневмококковой вакцинами всем больным с аутоиммунными воспалительными РЗ, поскольку среди них риск летальных исходов от инфекций нижних дыхательных путей достаточно высок. Указанное обстоятельство отражено и в недавно опубликованных рекомендациях Американского общества инфекционных болезней по вакцинации иммунокомпрометированных больных. Несмотря на то что при лечении ГИБП наблюдается определенное снижение титров поствакцинальных антител, вакцинацию следует применять даже в случаях с ожидаемым субоптимальным ответом. Большинство исследователей по-прежнему подчеркивают необходимость иммунизации указанными вакцинами не менее чем за 4 нед до начла лечения ГИБП. В первую очередь это относится к РТМ, обладающему наибольшим среди всех ГИБП ингибирующим эффектом на поствакцинальный ответ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В целом, материалы, касающиеся эффективности
и безопасности ГИБП при РА по данным РПКИ (табл. 4),
позволяют сделать следующие основные выводы:
· Все ингибиторы ФНОα, АБЦ, РТМ и ТЦЗ в равной степени эффективны у пациентов, резистентных к МТ и другим БПВП (уровень доказательности А).
· РТМ, ТЦЗ и АБЦ эффективны у пациентов, резистентных к ингибиторам ФНОα (уровень доказательности А).
· Комбинированная терапия ГИБП и МТ более эффективна, чем монотерапия ГИБП (уровень доказательности А).
· Лечение ингибиторами ФНОα ассоциируется с увеличением риска возникновения туберкулеза и оппортунистических инфекций, особенно в первые 6 мес терапии (уровень доказательности В).
· Лечение ЭТЦ в меньшей степени увеличивает риск туберкулеза, чем ИНФ и АДА (уровень доказательности В).
Рациональное применение ГИБП имеет важное значение для улучшения прогноза у пациентов с наиболее тяжелыми формами РА.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Программа непрерывного последипломного обучения врачей. Применение генно-инженерных биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита: общая характеристика. - Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев – Федеральное Государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии» © ФГБУ «НИИР» РАМН, Москва, 2013г.
2. Журнал Ассоциации ревматологов России. Научно-практическая ревматология. - Учредители: ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАН, Общероссийская общественная организация «Ассоциация ревматологов России». - 2014;52(3):243–356 © ФГБУ «НИИР» РАМН, Москва, 2014 г.
3. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита 2012: место метотрексата. Науч-практич ревматол 2012;52(Прил. 1):1–24.
4. Насонов Е.Л. Этанерцепт: итоги и перспективы применения при ревматоидном артрите. Науч-практич ревматология., 2012;53(Прил. 4):2–21.
5. Насонов Е.Л., Амирджанова В.Н. Новые аспекты фармакотерапии ревматоидного артрита: фокус на цертолизумаб. Науч-практич ревматология., 2011;1:40–9.