Группа сульфаниламидов и ко-тримоксазол
Сульфаниламиды
Сульфаниламиды являются первым классом АМП для широкого применения. За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике значительно снизилось, поскольку по активности они значительно уступают современным антибиотикам и обладают высокой токсичностью. Существенным является и то, что в связи с многолетним использованием сульфаниламидов большинство микроорганизмов выработало к ним резистентность.
Механизм действия
Сульфаниламиды обладают бактериостатическим эффектом. Являясь по химической структуре аналогами ПАБК, они конкурентно ингибируют бактериальный фермент, ответственный за синтез дигидрофолиевой кислоты - предшественника фолиевой кислоты, которая является важнейшим фактором жизнедеятельности микроорганизмов. В средах, содержащих большое количество ПАБК, таких как гной или продукты распада тканей, антимикробное действие сульфаниламидов значительно ослабляется.
Некоторые препараты сульфаниламидов для местного применения содержат серебро (сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра). В результате диссоциации ионы серебра медленно высвобождаются, оказывая бактерицидное действие (за счет связывания с ДНК), которое не зависит от концентрации ПАБК в месте применения. Поэтому эффект данных препаратов сохраняется в присутствии гноя и некротизированной ткани.
Спектр активности
Изначально сульфаниламиды были активны в отношении широкого спектра грамположительных (S.aureus, S.pneumoniae и др.) и грамотрицательных (гонококки, менингококки, H.influenzae, E.coli, Proteus spp., сальмонеллы, шигеллы и др.) бактерий. Кроме того, они действуют на хламидии, нокардии, пневмоцисты, актиномицеты, малярийные плазмодии, токсоплазмы.
В настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков, энтеробактерий характеризуются высоким уровнем приобретенной резистентности. Природной устойчивостью обладают энтерококки, синегнойная палочка и большинство анаэробов.
Препараты, содержащие серебро, активны против многих возбудителей раневых инфекций - Staphylococcus spp., P.aeruginosa, E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., грибов Candida.
Фармакокинетика
Сульфаниламиды хорошо всасываются в ЖКТ (70-100%). Более высокие концентрации в крови отмечаются при использовании препаратов короткого (сульфадимидин и др.) и средней продолжительности (сульфадиазин, сульфаметоксазол) действия. С белками плазмы крови в большей степени связываются сульфаниламиды длительного (сульфадиметоксин и др.) и сверхдлительного (сульфален, сульфадоксин) действия.
Широко распределяются в тканях и жидкостях организма, включая плевральный выпот, перитонеальную и синовиальную жидкости, экссудат среднего уха, камерную влагу, ткани урогенитального тракта. Сульфадиазин и сульфадиметоксин проходят через ГЭБ, достигая в СМЖ 32-65% и 14-30% сывороточных концентраций соответственно. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.
Метаболизируются в печени, в основном путем ацетилирования, с образованием микробиологически неактивных, но токсичных метаболитов. Экскретируются почками примерно наполовину в неизмененном виде, при щелочной реакции мочи выведение усиливается; небольшие количества выводятся с желчью. При почечной недостаточности возможна кумуляция сульфаниламидов и их метаболитов в организме, приводящая к развитию токсического действия.
При местном применении сульфаниламидов, содержащих серебро, создаются высокие локальные концентрации активных компонентов. Системная абсорбция через поврежденную (раневую, ожоговую) поверхность кожи сульфаниламидов может достигать 10%, серебра - 1%.
Нежелательные реакции
Системные препараты
Аллергические реакции: лихорадка, кожная сыпь, зуд, синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла (чаще при применении сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия).
Гематологические реакции: лейкопения, агранулоцитоз, гипопластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения.
Печень: гепатит, токсическая дистрофия.
ЦНС: головная боль, головокружение, вялость, спутанность сознания, дезориентация, эйфория, галлюцинации, депрессия.
ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит.
Почки: кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз канальцев. Кристаллурию чаще вызывают плохо растворимые сульфаниламиды (сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфален).
Щитовидная железа: нарушение функции, зоб.
Другие: фотосенсибилизация (повышенная чувствительность кожи к солнечному свету).
Местные препараты
Местные реакции: жжение, зуд, боль в месте применения (обычно кратковременные).
Системные реакции: аллергические реакции, сыпь, гиперемия кожи, ринит, бронхоспазм; лейкопения (при длительном применении на больших поверхностях).
Показания
Системные препараты
Нокардиоз.
Токсоплазмоз (чаще сульфадиазин в сочетании с пириметамином).
Малярия, вызываемая устойчивым к хлорохину P.falciparum (в сочетании с пириметамином).
Профилактика чумы.
Местные препараты
Ожоги.
Трофические язвы.
Пролежни.
Противопоказания
Аллергические реакции на сульфаниламидные препараты, фуросемид, тиазидные диуретики, ингибиторы карбоангидразы и производные сульфонилмочевины.
Не следует применять у детей до 2 мес. Исключение составляет врожденный токсоплазмоз, при котором сульфаниламиды применяются по жизненным показаниям.
Почечная недостаточность.
Тяжелые нарушения функции печени.
Предупреждения
Аллергия. Является перекрестной ко всем сульфаниламидным препаратам. Учитывая сходство химической структуры, сульфаниламиды нельзя применять у пациентов с аллергией на фуросемид, тиазидные диуретики, ингибиторы карбоангидразы и производные сульфонилмочевины.
Беременность. Поскольку сульфаниламиды проходят через плаценту, а в исследованиях на животных выявлено их неблагоприятное действие на плод, применение при беременности не рекомендуется.
Кормление грудью. Сульфаниламиды проникают в грудное молоко и могут вызвать ядерную желтуху у детей, находящихся на грудном вскармливании, а также гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Педиатрия. Сульфаниламиды конкурируют с билирубином за связывание с белками плазмы крови, повышая риск развития ядерной желтухи у новорожденных. Кроме того, поскольку у новорожденного не полностью сформированы ферментные системы печени, повышенные концентрации свободного сульфаниламида могут еще больше увеличить риск развития ядерной желтухи. Поэтому сульфаниламиды противопоказаны детям до 2 мес. Исключение составляет врожденный токсоплазмоз, при котором сульфаниламиды применяются по жизненным показаниям.
Гериатрия. У людей пожилого возраста отмечается повышенный риск развития тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи, угнетение кроветворения, тромбоцитопеническая пурпура (последнее особенно при сочетании с тиазидными диуретиками). Требуется строгий контроль. По возможности следует избегать назначения сульфаниламидов пациентам старше 65 лет.
Нарушение функции почек. Замедление почечной экскреции ведет к накоплению в организме сульфаниламидов и их метаболитов, что существенно повышает риск токсического действия. В частности, могут усиливаться нефротоксические реакции вплоть до развития тяжелого интерстициального нефрита и некроза почечных канальцев. Поэтому сульфаниламиды не следует использовать при почечной недостаточности.
Нарушения функции печени. Замедление метаболизма сульфаниламидов с повышением риска токсического действия. Возможно развитие токсической дистрофии печени. Сульфаниламиды противопоказаны при тяжелой печеночной патологии.
Патологические изменения крови. Повышается риск развития гематологических нежелательных реакций.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Высокий риск развития гемолитической анемии.
Порфирия. Возможно развитие острого приступа порфирии.
Местное применение. При длительном использовании или аппликации на больших поверхностях кожи необходимо контролировать фунцию почек, печени и картину переферической крови.
Лекарственные взаимодействия
Сульфаниламиды могут усиливать эффект и/или токсическое действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона), противосудорожных средств (производных гидантоина), пероральных противодиабетических средств и метотрексата вследствие вытеснения их из связи с белками и/или ослабления их метаболизма.
При одновременном применении с другими препаратами, вызывающими угнетение костного мозга, гемолиз, гепатотоксическое действие, может возрастать риск развития токсических эффектов.
При сочетании с сульфаниламидами возможно ослабление эффекта эстрогенсодержащих контрацептивных средств и возрастание частоты маточных кровотечений.
При одновременном применении циклоспорина возможно усиление его метаболизма, сопровождающееся уменьшением сывороточных концентраций и эффективности. В то же время повышается риск нефротоксического действия.
Не рекомендуется применять одновременно сульфаниламиды и метенамин (уротропин) вследствие повышения риска развития кристаллурии при кислой реакции мочи.
Фенилбутазон (бутадион), салицилаты и индометацин могут вытеснять сульфаниламиды из связи с белками плазмы, увеличивая их концентрацию в крови.