Образование и использование
одноуглеродных фрагментов
Особое значение реакций катаболизма серина и глицина заключается в том, что они сопровождаются образованием одноуглеродного метиленового фрагмента (-СН2-). Метиленовая группа в молекуле метилен- Н4-фолата может превращаться в другие одноуглеродные группы (фрагменты): метенильную (-СН=), формильную (-НС=О), метильную (-СН3) и формиминогруппу (-CH=NH) (рис. 9-25).
Ещё один источник формального и форми-мино-фрагментов - гистидин. Катаболизм гистидина происходит только в печени (очень небольшой процент в коже) в результате следующих реакций (см. схему на с. 498).
Конечными продуктами катаболизма гистидина являются глутамат, NH3 и одноуглеродные фрагменты - формимино-Н4-фолат и формил-Н4-фолат.
Все образующиеся производные Н4-фолата играют роль промежуточных переносчиков и служат донорами одноуглеродных фрагментов при синтезе некоторых соединений: пуриновых оснований и тимидиловой кислоты (необходимых для синтеза ДНК и РНК), регенерации метионина, синтезе различных формиминопроизводных (формиминоглицина и т.д.)
Перенос одноуглеродных фрагментов к акцептору необходим не только для синтеза ряда соединений, но и для регенерации свободного Н4-фолата в печени.
31. Тетрагидрофолиевая кислота, роль в синтезе и использовании одноуглеродных радикалов. Метилирование гомоцистеина
Ферменты, коферментами которых служат производные фолиевой кислоты играют большую роль в превращениях серина и глицина. Фолиевая кислота – это витамин В9.
- Фолиевая кислота
Коферментную функцию выполняет восстановленная форма фолата – тгфк(или Н4-фолат):
Фолиевая кислота в печени превращается в Н4-фолат в несколько стадий с участием ферментов фолатредуктазы и дигидрофолатредуктазы, коферментом которых служит NADPH.
Особое значение реакций катаболизма серина и глицина заключается в том, что они сопровождаются образованием одноуглеродного метиленового фрагмента (-СН2-), переносчиком которого и является тгфк.
(реакции чисто для наглядности):
Метиленовая группа в молекуле метилен- Н4-фолата может превращаться в другие одноуглеродные группы (фрагменты): метенильную (-СН=), формильную (-НС=О), метильную (-СН3) и формиминогруппу (-CH=NH)
Таким образом главная роль тгфк - перенос одноуглеродных фрагментов. Они также могут использоваться в дальнейшем для синтеза некоторых соединений: пуриновых оснований и тимидиловой кислоты (необходимых для синтеза ДНК и РНК).
Собственно куда именно присоединяется:
Реакции метилирования играют важную роль в организме и протекают очень интенсивно. Это вызывает большой расход метионина, так как он является незаменимой аминокислотой (в клетках метионин синтезироваться не может). Метионин - незаменимая аминокислота. Активной формой метионина является S-аденозилметионин (SAM) - сульфониевая форма аминокислоты, образующаяся в результате присоединения метионина к молекуле аденозина.
Отщепление метильной группы от SAM и перенос её на соединение-акцептор катализируют ферменты метилтрансферазы. SAM в ходе реакции превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAT).
S-аденозилгомоцистеин при действии гидролазы расщепляется на аденозин и гомоцистеин.
S-аденозилгомоцистеин + Н2О → Аденозин + Гомоцистеин
Гомоцистеин может снова превращаться в метионин под действием гомоцистеинметилтранс феразы. Донором метильной группы в этом слу чае служит N5-метил-Н4-фолат.
Метилирование гомоцистеина:
Метионин - незаменимая аминокислота, однако может регенерироваться из гомоцистеина. Следовательно, незаменим именно гомоцистеин, но единственным его источником в организме служит метионин. В пище гомоцистеина крайне мало, поэтому потребности человека в метиони-не и гомоцистеине обеспечиваются только метионином пищи.
Вопрос 32 Недостаточность фолиевой кислоты и витамина В12. Антивитамины фолиевой кислоты. Механизм действия сульфаниламидных препаратов.
Гиповитаминоз фолиевой кислоты приводит к нарушению обмена одноуглеродных фрагментов.
Первое проявление дефицита фолиевой кислоты - мегалобластная (макроцитарная) анемия. Она характеризуется уменьшением количества эритроцитов, снижением содержания в них гемоглобина, что вызывает увеличение размера эритроцитов. Причина этих симптомов - нарушение синтеза ДНК и РНК из-за недостатка их предшественников - тимидиловой кислоты и пуриновых нуклеотидов вследствие дефицита производных Н4-фолата. Клетки кроветворной ткани быстро делятся, поэтому они в первую очередь реагируют на нарушение синтеза нуклеиновых кислот снижением скорости эритропоэза.
Мегалобластная анемия возникает чаще всего в результате недостаточности фолиевой кислоты и/или витамина В12.
Антивитамины фолиевой кислоты:
Фолиевая кислота является витамином для человека и животных. Однако многие патогенные бактерии способны синтезировать это соединение, используя парааминобензойную кислоту (ПАБК) - одну из составных частей фолата. ПАБК поступает в бактериальные клетки из внешней среды. Сульфаниламидные лекарственные препараты - производные сульфаниламида (белого стрептоцида), похожи по строению на парааминобензойную кислоту. Отличаются они только радикалами.
Эти препараты подавляют синтез фолиевой кислоты у бактерий, потому что:
конкурентно ингибируют бактериальные ферменты синтеза фолата, так как являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты - одного из субстратов процесса;
могут использоваться как псевдосубстраты из-за относительной субстратной специфичности ферментов, в результате чего синтезируется соединение, похожее на фолиевую кислоту, но не выполняющее её функции.
В обоих случаях в клетках бактерий нарушается обмен одноуглеродных фрагментов и, следовательно, синтез нуклеиновых кислот, что вызывает прекращение размножения бактерий.
В клетках больного сульфаниламидные лекарственные вещества не вызывают подобных изменений, поскольку человек получает с пищей готовую фолиевую кислоту.