ВВЕДЕНИЕ.
Фармакология - наука о взаимодействии лекарственных средств и организма (от греч. Pharmakon – лекарство, яд, logos – учение, наука).
Фармакология в практическом содержании является наукой о принципах и правилах эффективного, надёжного и безопасного применения ЛС.
Фармакология как наука:
1. Изучает действие лекарственных средств.
2. Изучает механизм действия.
3. Изучает условия, влияющие на действие лекарственных средств.
4. Изучает превращение лекарственных средств в организме и пути их выведения.
5. Ведёт поиск новых лекарственных средств.
Фармакология как наука не входит в комплекс наук, объединённых понятием «Фармация» (фармацевтическая технология, ОЭФ, фармацевтическая химия, фармакогнозия), но вместе с ними она даёт наиболее полное представление о лекарстве.
Фармакология имеет тесную связь с:
1. Фармацевтическими дисциплинами: фарм.химией (связь химического строения с фармакологическим действием, анализ препаратов), фармакогнозией (препараты из ЛРС), ОЭФ (приказы), фарм.технология (лекарственные формы).
2. Биологическими дисциплинами: анатомией, физиологией, микробиологией, биохимией.
3. Медицинскими дисциплинами: патологией.
4. Клиническими дисциплинами: хирургией, терапией и тд.
Т.о. в системе фарм.образования фармакология является единственной дисциплиной, которая связывает фармацевтические и общебиологические науки непосредственно с клинической медициной.
Фармацевт имеет дело с множеством лекарственных препаратов и готовых лекарственных форм, поэтому он должен знать действие лекарств на организм человека и классификацию лекарственных веществ, основанную на их фармакологических свойствах и практическом применении. Кроме того, фармацевт должен уметь «читать» рецепты, выписанные врачами, знать правила приёма и отпуска лекарств. В случаях отсутствия в аптеке выписанного лекарства знание фармакологии поможет заменить его другим аналогичным препаратом (вопрос о заменен необходимо согласовать с лечащим врачом).
Знание фармакологии поможет фармацевтам разобраться в аннотациях и справочной литературе к новым отечественным и импортным препаратам, оформлять аптечные витрины, правильно составлять информационные листы и т.д.
Задачи:
¾ Совершенствование лекарственных средств в уже известных классах химических соединений с целью приближения к идеальному препарату каждой их таких групп. Современная синтетическая химия позволяет получить огромное число вариантов каждого из существующих препаратов, повысить избирательность действия лекарственных веществ на мишени в клетках и «отсечь» нежелательные побочные эффекты, изменить в нужном направлении (как правило, удлинить) время действия препарата, добиться превращения его в фармакологически нейтральные метаболиты, изменить растворимость в воде для получения наиболее удобных лекарственных форм и тд. Этот путь позволяет улучшить, нередко радикально, то, что уже известно, но не открывает принципиально новых подходов в лечении болезней.
¾ Изыскание лекарств с принципиально новыми точками приложения в организме, не известными или не использовавшимися в прошлом, с новыми механизмами действия, которые на основании данных патофизиологии и патобиохимии могут вывести на новые, более эффективные способы фармакологического воздействия на патологический процесс. Фармакологи вначале стремятся выявить среди многочисленных новых соединений биологически активные вещества, т.е. вещества, обладающие определённым действием на организм. Такой метод предварительной проверки получил название скрининга («фармакологического сита»). В тех случаях, когда новое вещество представляет интерес в качестве будущего ЛС, его исследуют более детально, обращая особое внимание на токсичность и побочные эффекты. Это трудный, рискованный, но самый плодотворный путь достижения прогресса в медицине. Результативность его намного ниже предыдущего, и, по статистике, лишь 5% вновь создаваемых лекарств отвечают этой задаче.
¾ Очень перспективным и плодотворным является получение синтетических аналогов гормонов, химических посредников (медиаторов) передачи нервных импульсов, местных тканевых регуляторов обмена и функций органов (аутакоидов). На этом пути удаётся получить вещества с действием, подобным естественному, но с улучшенными потребительскими качествами, а также антагонисты, блокирующие тот или иной избыточный или нежелательный при данном заболевании эффект естественных регуляторов.
¾ Ещё одной научной задачей фармакологии является анализ и освоение многовекового опыта народной медицины в области фитотерапии. ЛР, полезность которых при той или иной патологии эмпирически установлена, подвергаются фитохимическому изучению, из них выделяют вероятные действующие начала, подвергают их оценке методами экспериментальной фармакологии. Доказанные эффекты таких веществ и их комбинацией используют для получения оптимальных лекарственных форм, уточняются показания к их применению, обоснованные режимы лечения.
Основным официальным изданием, регламентирующим требования к качеству лекарств, способы аптечного изготовления лекарственных форм, высшие разовые и суточные дозы ядовитых и сильнодействующих препаратов и ряд других стандартов и положений, является Государственная фармакопея. В Фармакопею включены лишь те лекарственные средства, которые выпускаются отечественной промышленностью и широко используются в медицинской практике. Она имеет законодательный характер.
На лекарственные вещества (средства), которые вводятся в широкую практику после выхода последнего издания ГФ и освоены промышленностью, составляются фармакопейные статьи (ФС). Они также носят законодательный характер.
Даже при самом строгом отборе рационального списка лекарств ни одна страна не может выпускать все лекарственные средства. Поэтому таким распространённым в мире стал импорт новейших лекарственных средств, не выпускаемых собственной промышленностью. Отбор и разрешение на использование импортных препаратов после их предварительной оценки даёт Фармакологический комитет при Минздраве РФ.
Произвольная торговля импортными средствами без такого разрешения, как и их применение и выписывание противопоказаны.
Согласно статье 13 «Государственная регистрация лекарственных препаратов» Федерального закона №61 «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 года:
1. Лекарственные препараты вводятся в гражданский оборот на территории Российской Федерации, если они зарегистрированы соответствующим уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
2. Государственной регистрации подлежат:
1) оригинальные лекарственные препараты;
2) воспроизведенные лекарственные препараты;
3) новые комбинации зарегистрированных ранее лекарственных препаратов;
4) лекарственные препараты, зарегистрированные ранее, но произведенные в других лекарственных формах, в новой дозировке.
3. Государственная регистрация лекарственных препаратов для медицинского применения осуществляется по результатам экспертизы лекарственных средств и этической экспертизы возможности проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения (далее - этическая экспертиза). Государственная регистрация лекарственных препаратов для ветеринарного применения осуществляется по результатам экспертизы лекарственных средств для ветеринарного применения.
4. Государственная регистрация лекарственных препаратов осуществляется соответствующим уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в срок, не превышающий двухсот десяти рабочих дней со дня принятия заявления о государственной регистрации лекарственного препарата. В указанный срок включается время, необходимое для повторного проведения экспертизы лекарственных средств и (или) этической экспертизы в соответствии со статьей 25 настоящего Федерального закона. Срок государственной регистрации лекарственного препарата исчисляется со дня принятия соответствующим уполномоченным федеральным органом исполнительной власти заявления о государственной регистрации лекарственного препарата с приложением необходимых документов по день выдачи регистрационного удостоверения лекарственного препарата. Время проведения клинического исследования лекарственного препарата не учитывается при исчислении срока его государственной регистрации.
5. Государственной регистрации не подлежат:
1) лекарственные препараты, изготовленные аптечными организациями, ветеринарными аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, которые имеют лицензию на фармацевтическую деятельность, по рецептам на лекарственные препараты и требованиям медицинских организаций, ветеринарных организаций;
2) лекарственное растительное сырье;
3) лекарственные препараты, приобретенные физическими лицами за пределами территории Российской Федерации и предназначенные для личного использования;
4) лекарственные препараты, предназначенные для экспорта;
5) радиофармацевтические лекарственные препараты, изготовленные непосредственно в медицинских организациях в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
6. Не допускается государственная регистрация:
1) различных лекарственных препаратов под одинаковым торговым наименованием;
2) одного лекарственного препарата, выпускаемого производителем под различными торговыми наименованиями и представленного на государственную регистрацию в виде двух и более лекарственных препаратов.
Перечни лекарственных средств, разрешённых к применению в РФ, содержат официальные регламентирующие издания Минздрава и Минмедпрома РФ: «Государственный реестр лекарственных средств» и «Регистр лекарственных средств России». Они переиздаются достаточно оперативно. Регистр 2002 года включает описание более 3100 лекарственных средств и действующих веществ.
Официальный регламентирующий характер имеют также приказы Минздрава РФ, касающиеся лекарственного обеспечения населения, правил выписывания, хранения и отпуска лекарственных средств, ведение документации, правил обращения с наркотическими и психотропными средствами.
Чтобы обеспечить практикующего медика нужными сведениями, издаётся много рецептурных справочников. Наибольшее значение и интерес приобрели универсальные справочники:
1. «Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России» - весьма объёмное издание (более 1000 страниц) большого формата, согласован с Государственным реестром лекарственных средств.
2. Справочник «Лекарственные средства. Пособие по фармакотерапии для врачей» (в 2-ух томах) М.Д.Машковского.
За последние 100 лет лекарственные формы (ЛФ) претерпели значительные преобразования от простых пилюль до сложных, даже программированных систем доставки лекарственных средств (ЛС). Помимо традиционных ЛФ с немедленным и неконтролируемым высвобождением лекарственного вещества существуют новые системы доставки ЛС с модифицированным высвобождением, характеризующиеся изменением механизма и характера высвобождения лекарственного вещества.
Создание новых систем и средств доставки лекарств имеет важное прикладное значение, направленное на решение основных проблем клинической практики – повышение терапевтической эффективности, переносимости и безопасности лекарственной терапии. Это направление существует параллельно с развитием фармакологии, поиском и синтезом новых лекарственных веществ, отвечающих тем же запросам клинической практики. Контролируя процесс доставки ЛС, можно управлять терапевтическим эффектом, избежать передозировки или недостаточной эффективности, увеличить продолжительность эффекта, при этом сократить кратность введения и повысить приверженность больных к терапии.
Основной целью поиска новых технологий доставки ЛС является обеспечение контроля за процессом его поступления в организм и/или управления этим процессом для поддержания эффективной концентрации препарата в плазме крови или тканях в течение длительного времени.
Непосредственные задачи при создании новых систем и средств доставки лекарств:
¾ повышение биодоступности ЛС;
¾ увеличение длительности действия ЛС;
¾ целенаправленная доставка ЛС к фармакологической мишени.
Для реализации этих задач создаются ЛФ с модификацией скорости и места высвобождения лекарственного вещества, разрабатываются новые системы и средства целенаправленной доставки ЛС. ЛФ с модифицированным высвобождением имеют самое широкое применение в разных областях медицины: в кардиологии (антагонисты кальция, нитровазодилататоры, антиаритмики, тромболитики), онкологии (противоопухолевые средства), диабетологии (инсулины), гинекологии (контрацептивы), офтальмологии и др. они представляют собой пероральные, парентеральные, имплантационные, трансдермальные, ингаляционные ЛФ, а также ЛФ для локального применения (например, глазные).
Пероральный способ введения наиболее распространён в клинической практике, поэтому создание пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением имеет важное клиническое значение, а эти формы характеризуются самым большим многообразием. Пероральные ЛФ и системы доставки ЛС позволяют решать все основные задачи: изменять скорость и продолжительность высвобождения, место высвобождения лекарственного вещества, а также интенсивность терапевтического эффекта.
Имеется две предпосылки для создания пероральных систем доставки ЛС с целью модулирования терапевтического эффекта:
1. Устранение «пиковых» концентраций и связанных с ними нежелательных побочных эффектов ЛС. Это клинически важно для препаратов с узким терапевтическим индексов, токсические эффекты которых зависят от концентрации (хинидин, дигоксин, теофиллин и т.п.), или для препаратов, которые вызывают нежелательные реакции, зависящие от концентрации и ухудшающие переносимость терапии (нитраты, антагонисты кальция).
2. Повышение эффективности ЛС, имеющих низкую биодоступность в результате неполного или медленного всасывания в ЖКТ.
К пероральным лекарственным формам с модифицированным высвобождением относятся следующие:
1. ЛФ, улучшающие растворимость, всасывание и повышающие биодоступность ЛС.
Улучшение всасывания в желудке имеет важное значение для многих ЛС с узким «окном всасывания», в том числе метформина (ORAL Metformin GR), ципрофлоксацина (Ciprofloxacin GR), диазепама (Valrelease), амоксициллина (Флемоксин Солютаб, Флемоклав Солютаб). Увеличение времени нахождения ЛС в желудке может иметь клиническое значение не только для повышения системной биодоступности, но и для локального действия в верхних отделах ЖКТ, например, антацидов (Гавискон, Топалкан, Almagate Flot-Coat) или препаратов, используемых для эрадикационной терапии при пептических заболеваниях. Разрабатываются пероральные мукоадгезивные ЛФ инсулина, интерферонов, эритропоэтина и др.).
2. ЛФ с контролируемым или замедленным высвобождением способны контролировать скорость высвобождения ЛС, обеспечивать постоянное всасывание лекарственного вещества и поддержание стабильной концентрации в плазме крови в течение длительного периода времени (кинетика «нулевого» порядка) вне зависимости от физиологических или патологических факторов. ЛФ с контролируемым высвобождением характеризуются предсказуемостью и точностью по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать развитие терапевтического эффекта. Если какое либо условие не выполняется, то ЛФ относится к ретардным (с замедленным высвобождением, не создающим кинетику «нулевого» порядка).
Названия пероральных
лекарственных форм с замедленным высвобождением.
| ER SR CR CD SL ZOK Durules GITS OROS | Extended release Sustained (slow) release Controlled release Controlled delivery Short-long form Zero-order kinetics Gastro-intestinal therapeutic system Oral osmotic system |
3. ЛФ с пульсирующим или отсроченным высвобождением характеризуются способностью к выделению лекарственного вещества в детерминированное время или через определённый период времени, в необходимом месте и необходимом количестве в соответствии с циркадными ритмами функционирования физиологических и гуморальных систем организма или клиническими особенностями некоторых заболеваний. Эти ЛФ носят название «хронотропных». Такие системы рациональны для ЛС, для которых присутствие постоянной концентрации сопровождается ухудшением терапевтической эффективности в результате снижения чувствительности их рецепторных мишеней на клеточных мембранах. К ним относятся гормоны, ферменты и другие биологически активные вещества.
4. ЛФ с целенаправленным высвобождением лекарственного вещества в разных отделах ЖКТ. Это важно для препаратов, вызывающих раздражение или поражение слизистой оболочки ЖКТ (например, ацетилсалициловая кислота). Применение кишечно-растворимых ЛФ улучшает переносимость и повышает безопасность терапии. В некоторых случаях с помощью специальных оболочек (pH-зависимых или разрушающихся под действием кишечных бактерий) можно достигать локализации высвобождения лекарственного вещества в тонкой или толстой кишке. К модификациям места высвобождения относятся и системы, задерживающие пребывание лекарственного вещества в желудке или замедляющие транзит ЛФ через тонкий кишечник, где происходит всасывание препарата, тем самым можно добиться повышения биодоступности ЛС.
При создании пероральных систем доставки ЛС с модифицированным высвобождением применяются различные технологии: матриксные таблетки, осмотические системы, резервуарные системы с дозирующими оболочками, множественные микрогранулы (пеллеты) с собственными распадающимися оболочками.
В монолитных ЛФ (таблетках) замедленное высвобождение может обеспечиваться физико-химическими свойствами матрикса, в котором находится лекарственное вещество. Матрикс может быть представлен медленно распадающимся веществом полимерной природы, способным к деградации или набуханию с образованием пор (например, гидрогели), через которые выделяется лекарственное вещество. Лекарственное вещество может быть соединено с плохо растворимым (гидрофобным) веществом матрикса (например, ионообменные резины). Гидрогели были впервые использованы для создания монолитных пероральных ЛФ с замедленным высвобождением благодаря своей способности к набуханию. В результате набухания в гидрогеле образуются ячейки или поры определённого размера. Если размер молекул лекарственного вещества больше размера ячеек гидрогеля, происходит замедленное его высвобождение. Гидрогели позволяют инкапсулировать лекарственные вещества с высокой молекулярной массой (макромолекулы), пептиды (биомолекулы), препараты, имеющие низкую биодоступность при приёме внутрь и нестабильные в ЖКТ.
Основой пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением резервуарного типа являются оболочки (прессованные, многослойные, кишечно-растворимые и др.). С помощью оболочек может быть достигнуто контролируемое или отсроченное высвобождение лекарственного вещества. Прессование оболочки позволяет включать лекарственное вещество как в ядро таблетки, так и в оболочку. К таким формам относится прессованная таблетка (core-coat system), содержащая 2 фазы лекарственного вещества и обеспечивающая пролонгированное высвобождение за счёт фазного растворения оболочки (первые 12 часов) и ядра (следующие 12 часов), или наоборот. Другой формой является система, содержащая быструю и медленную фазы высвобождения (short-long system) и позволяющая обеспечивать быстрое наступление эффекта и пролонгировать.
Кишечно-растворимые оболочки используются для производства большой группы ЛС (ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, блокаторы протонового насоса, пищеварительные ферменты, антибиотики и др.). Для создания кишечно-растворимых оболочек применяют pH-чувствительные полимеры, имеющие растворимость в диапазоне pH больше 5 (производные целлюлозы, метакриловой кислоты и др.). Они нерастворимы при низких значениях pH (в желудке), но при попадании в среду с оптимальным значением pH (в тонкой или толстой кишке) быстро растворяются.
Осмотические системы для пероральных ЛФ получили название элементарных (простейших) осмотических насосов и имеют форму обычных таблеток (технология OROS, Alza Corporation). Их применяют для высвобождения лекарственных веществ, имеющих твёрдое состояние, которые могут образовывать насыщенные растворы. При этом система имеет общий резервуар с отверстием для лекарственного и осмотического вещества. Кинетика высвобождения из осмотической системы регулируется скоростью высвобождения лекарственного вещества и может обеспечивать кинетику «нулевого порядка» до 80% лекарственного вещества. Такие ЛФ получили название гастроинтестинальных терапевтических систем (ГИТ
С).
Альтернативной единой (монолитный) ЛФ является система, состоящая из множества микрогранул (пеллет) диаметром 1-2 мм, которые размещены в матриксе или заключены в таблетку или капсулу (спансулу) (multiunit pellet system – MUPS). Термином «пеллеты» называют частицы лекарственного вещества малого размера (микрогранулы, микросферы, мини-таблетки и др.). Такая ЛФ имеет ряд преимуществ: таблетки можно делить, можно комбинировать два лекарственных препарата, система исключает случайный выход всего лекарственного вещества сразу при повреждении наружной оболочки таблетки или капсулы. Примерами пероральных систем с множественными пеллетами являются метопролол CR/XL (Беталок ZOK), нифедипин (Нифекард XL), верапамил (Verelan), дилтиазем (Cardizem CD), изосорбида-5-мононитрат (Оликард ретард, Моночинкве ретард, Эфокс Лонг).
Достижение пульсирующего высвобождения ЛВ обеспечивается с помощью матриксов (гидрогелей), оболочек (сложных, многослойных и др.), сложных осмотических систем, микрочастиц (пеллет), липосом, хрономодулирующих имплантируемых насосов на основе электромеханических, магнитных и других устройств (микрочипов). Пульсирующие ЛФ созданы для верапамила (Covera HS, Verelan PM), метилфенидата – препарата для лечения дефицита внимания и гиперактивности у детей (Concerta). Они разрабатываются для морфина, препаратов для лечения шизофрении.