Симпатическая (адренергическая) нервная система является важным регулятором деятельности органов и систем, особенно в условиях стресса. Адренергические синапсы образованы окончаниями постганглионарных симпатических (адренергических) волокон и клетками эффекторных органов. На разветвлениях окончаний адренергических волокон имеются варикозные утолщения, содержащие медиатор норадреналин. Его предшественник в биосинтезе дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах. Адреналин представляет собой гормон мозгового слоя надпочечников. Все три вещества относятся к катехоламинам (содержат гидроксилы в 3-м и 4-м положениях ароматического кольца).
Синтез норадреналина. Норадреналин синтезируется в цитоплазме нервных окончаний путем последовательных реакций:
Тирозин ДОФА- Дофамин-β- Фенилэтаноламин-N-
гидроксилаза декарбоксилаза гидроксилаза метилтрансфераза
↓ ↓ ↓ ↓
Тирозин → ДОФА → Дофамин → Норадреналин → Адреналин
Высвобождение норадреналина. Основное количество норадреналина депонируется в везикулах варикозных утолщений. Под влиянием нервного импульса происходит деполяризация пресинаптической мембраны, открываются потенциал-зависимые Са2+-каналы, ионы Са2+ поступают в цитоплазму варикозного утолщения, способствуют экзоцитозу везикул и высвобождению норадреналина в синаптическую щель.
Действие норадреналина. Под действием норадреналина происходит активация адренергических рецепторов, локализованных как на пост- так и на пресинаптической мембране адренергических синапсов.
Окончание действия. Действие медиатора кратковременно, так как большая его часть (около 80%) подвергается обратному захвату нервными окончаниями (обратный нейрональный захват). В митохондриях и на мембранах везикул часть норадреналина подвергается окислительному дезаминированию при участии моноаминооксидазы (МАО). Небольшое количество медиатора подвергается захвату эффекторными клетками (экстранейрональный захват), где инактивируется под влиянием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).
АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
Адренорецепторы различаются по чувствительности к одним и тем же веществам. Выделяют α- и β-адренорецепторы. α- адренорецепторы подразделяют на α1- и α2- адренорецепторы; среди β- адренорецепторов различают β1-, β2- и β3-адренорецепторы.
Постсинаптические α1-адренорецепторы регулируют активность мембранных фосфолипаз и проницаемость кальциевых каналов L-типа. В гладких мышцах ионы кальция активируют кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования актомиозина и сокращения. В желудке и кишечнике происходит открытие кальцийзависимых калиевых каналов, гиперполяризация и расслабление гладких мышц.
α2- Адренорецепторы в зависимости от локализации подразделяются на постсинаптические, пресинаптические и внесинаптические, снижают активность аденилатциклазы.
β-адренорецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ. При этом основными эффектами возбуждения β1-адренорецепторов являются повышение работы сердца, снижение моторики кишечника, секреция ренина и липолиз в жировых депо. Стимуляция постсинаптических β2-адренорецепторов приводит к расслаблению гладких мышц и гипергликемии, пресинаптических – к стимуляции высвобождения норадреналина.
Более подробные сведения о локализации, типах рецепторов и эффектах их стимуляции приводятся в таблице 17.
Таблица 17. Адренорецепторы
| Рецептор | Локализация | Тип рецептора | Орган | Эффект | |
| α1 | Постсинаптическая мембрана | Рецептор, ассоциированный с Gq-белком → активация фосфолипазы С → ↑ ИТФ → ↑ Са2+ | Сосуды произвольной мускулатуры | ↑ тонуса | |
| Сосуды кожи и внутренних органов | ↑↑ тонуса | ||||
| Радиальная мышца радужки | Сокращение | ||||
| Матка | ↑ тонуса миометрия | ||||
| Мочевой пузырь | ↑ тонуса сфинктеров | ||||
| Селезенка | Сокращение капсулы | ||||
| Печень | ↑ гликогенолиза | ||||
| Почки | ↑ реабсорбции Na и H2O в проксимальных канальцах | ||||
| Кишечник | ↑ тонуса сфинктеров | ||||
| α2 | Постсинаптическая мембрана | Gi-белок → угнетение аденилатциклазы → ↓ цАМФ →↓ Са2+ Gi-белок → активация калиевых каналов - ↑К+ → гиперполяризация | Почки | ↓ секреции ренина | |
| Кишечник | ↓ тонуса и моторики | ||||
| ЦНС | Подавление активности симпатической нервной системы, ↓АД, седативное действие | ||||
| Пресинаптическая мембрана | Пресинаптические нервные окончания | ↓ высвобождения медиатора | |||
| Внесинаптические | Активация фосфолипазы С → ↑Са2+ | Сосуды | ↑ тонуса сосудов (при действии адреналина) | ||
| Локализация | Тип рецептора | Орган | Эффект | ||
| β1 | Постсинаптическая мембрана | Рецептор, ассоциированный с Gs-белком → активация аденилатциклазы → ↑ цАМФ → активация потенциалзависимых кальциевых каналов → ↑Са2+ | Сердце | ↑ автоматизма, сократимости, возбудимости, проводимости | |
| Кишечник | ↓ тонуса и моторики | ||||
| Глаз | ↑ продукции внутриглазной жидкости | ||||
| Жировая ткань | ↑ повышение липолиза | ||||
| Почки | ↑↑ секреции ренина | ||||
| β2 | Пресинаптическая и постсинаптическая мембрана | Рецептор, ассоциированный с Gs-белком → активация аденилатциклазы → ↑ цАМФ → активация протеинкиназы А → фосфорилирование легких цепей миозина → снижение их аффинитета к кальмодулину → ↓тонуса гл/м | Бронхи | ↓ тонуса | |
| Кишечник | ↓ тонуса и моторики | ||||
| Сосуды произвольной мускулатуры | ↓↓ тонуса | ||||
| Сосуды кожи и внутренних органов | ↓ тонуса | ||||
| Глаз | ↑ секреции слезной жидкости | ||||
| Матка | ↓ тонуса | ||||
| Мочевой пузырь | ↓ тонуса детрузора | ||||
| Печень | ↑ гликогенолиза и гликонеогенеза | ||||
| Пресинаптические окончания | ↑ высвобождения медиатора | ||||
| β3 | Постсинаптическая мембрана | Gs-белок → ↑ аденилатциклазы → ↑ цАМФ | Жировая ткань | ↑ липолиза |
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Средства, стимулирующие адренергические синапсы, подразделяют на 2 группы:
1) адреномиметики прямого действия, непосредственно стимулирующие адренорецепторы;
2) симпатомиметики, повышающие выделение медиатора.
Активность адреномиметиков в отношении разных типов адренорецепторов и основные сведения по фармакодинамике препаратов приводятся в таблицах 18-20.
Таблица 18. Сравнительная активность адреномиметиков в отношении
адреноцепторов
| Препарат | α1 | α2 | β1 | β2 | β3 |
| Адреналин | ++ | ++ | +++ | +++ | + |
| Норадреналин | +++ | +++ | ++ | ± | - |
| Изопреналин | - | - | +++ | +++ | - |
| Сальбутамол | - | - | + | +++ | - |
| Фенотерол | - | - | + | +++ | - |
| Тербуталин | - | - | + | +++ | - |
| Добутамин | +/- | - | +++ | + | +/- |
Таблица 19. Влияние адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему
| Адреналин | Норадреналин | Мезатон | Изопреналин | Добутамин | |
| Тонус сосудов кожи, слизистых, внутренних органов | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | 0 (↓) | ↑ |
| Тонус сосудов скелетных мышц | ↑↓ | ↑ | ↑ | ↓↓ | ↑ |
| Сила сердечных сокращений | ↑↑↑ | ↑ | ↑↑ | ↑↑↑ | |
| Частота сердечных сокращений | ↑↑ | ↑-прямое действие ↓↓ - рефлекторное | ↓↓ - рефлекторное | ↑↑ | ↑ |
| Минутный объем | ↑ | 0 или ↓ | ↑↑ | ↑ | |
| ОПСС | ↑↓* | ↑↑ | ↑↑ | ↓↓ | ↑ |
| АД: - систолическое - диастолическое - среднее | ↑↑ ↑↓* ↑ | ↑↑ ↑↑ ↑↑ | ↑↑ ↑↑ ↑↑ | ↓↓ ↓ | ↑ ↑ ↑ |
Таблица 20. Адреномиметики: основные эффекты, показания к применению, побочное действие и противопоказания
| Группы | α-, β-адреномиметики | α-адреномиметики | β-адреномиметики |
| Основные эффекты | - Сужение сосудов кожи, слизистых, внутренних органов - Расширение сосудов скелетной мускулатуры - Усиление работы сердца - Расширение бронхов - Уменьшение дегрануляции тучных клеток - Усиление гликогенолиза - Расширение зрачка - Понижение ВГД | - Сужение сосудов кожи, слизистых, мезентериальных сосудов - Сокращение радиальной мышцы радужки (расширение зрачка) - Понижение внутриглазного давления | - Повышение ЧСС - Усиление сократимости, возбудимости и проводимости миокарда - Расширение бронхов - Расслабление миометрия |
| Показания | Адреналин: - Приступ бронхиальной астмы - Остановка сердца - AV-блокада - Аллергические реакции - Гипогликемическая кома Норадреналин: - Артериальная гипотония | - Артериальная гипотония - Коллапс - Ринит - Глаукома | - AV-блокада (изопреналин) - Сердечная недостаточность, кардиогенный шок (β1-адреномиметики) - Бронхиальная астма - Угроза преждевременных родов |
| Побочные эффекты | Беспокойство, боли в области сердца, аритмии, некроз тканей (норадреналин), тахифилаксия, лекарственная зависимость (эфедрин) | Головная боль, аритмии, повышение АД, раздражение, сухость и атрофия слизистых (назальные деконгестанты) | - Тахикардия - Тремор - Понижение диастолического АД |
| Противопоказания | Галотановый наркоз, артериальная гипертония, гипертиреоз, сахарный диабет, атеросклероз | Артериальная гипертония, атеросклероз | - Гипертиреоз - Сахарный диабет |
Адреналин (эпинефрин) в малых дозах возбуждает β-адренорецепторы, в больших дозах действует на α- и β-адренорецепторы. Основные эффекты связаны с мобилизацией вегетативных функций организма. Препарат возбуждает ЦНС, повышает минутный объем крови, увеличивает кровоток в коронарных сосудах, сосудах скелетных мышц, вызывает централизацию кровообращения, снижает свертывание крови, расширяет бронхи, усиливает гликогенолиз и липолиз, повышает потребность в кислороде. Применяется при гипогликемической коме, остановке сердца, анафилактическом шоке.
Норадреналин (норэпинефрин) оказывает преимущественное действие на α-адренорецепторы. Увеличивает АД в 5-10 раз сильнее, чем адреналин, вызывает брадикардию, ухудшает кровоток в головном мозге, легких, коже, скелетных мышцах, органах пищеварения. Применяется для купирования сосудистого коллапса при травмах, хирургических вмешательствах, интоксикациях. Вводится только внутривенно, при введении под кожу вызывает выраженный спазм сосудов, ишемию и некроз.
Мезатон избирательно стимулирует α-адренорецепторы, действует слабее адреналина, но продолжительнее. Применяется парентерально при артериальной гипотензии, местно для осмотра глазного дна, лечения конъюнктивита, ринита, синусита.
Добутамин стимулирует β1-адренорецепторы сердца, повышает силу сердечных сокращений без выраженной тахикардии, несколько увеличивает потребность миокарда в кислороде, снижает ОПСС, улучшает коронарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию натрия и воды.
Сальбутамол, фенотерол избирательно стимулируют β2-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, матки, стимулируют гликогенолиз, гликонеогенез, липолиз, увеличивают секрецию инсулина. Применяются в лекарственных формах для ингаляций при обструктивных заболеваниях легких.
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
Выберите один или несколько правильных ответов
1. основные эффекты адреналина, связанные с активацией α-адренорецепторов
1) расширение кровеносных сосудов и снижение АД
2) сужение кровеносных сосудов и повышение АД
3) тахикардия
4) усиление сердечных сокращений
5) снижение тонуса бронхов
6) гипергликемия
7) расширение зрачков
2. основные эффекты адреналина, связанные с активацией β-адренорецепторов
1) сужение кровеносных сосудов и повышение АД
2) тахикардия
3) усиление сердечных сокращений
4) повышение автоматизма сердца
5) расширение зрачков
6) гипергликемия
7) снижение тонуса бронхов
8) облегчение АВ-проводимости
3. Выберите правильные утверждения
1) β2-адреномиметики снижают тонус бронхов, потому что возбуждают β2-рецепторы бронхов
2) эфедрин повышает АД потому, что преимущественно стимулирует адренорецепторы
3) α-адреномиметики снижают внутриглазное давление, потому что снижают продукцию внутриглазной жидкости
4) адреналин вызывает тахикардию вследствие прямой стимуляции β-адренорецепторов сердца
4. эффекты, которые развиваются при активации симпатической нервной системы
1) мидриаз
2) снижение тонуса бронхов
3) снижение моторики кишечника
4) повышение работы сердца
5) повышение внутриглазного давления
5. Укажите эффекты, характерные для норадреналина
1) вызывает рефлеторную брадикардию
2) не действует на тонус гладких мышц бронхов
3) действует длительно
4) вводится только в/в
5) вводится п/к и в/м
6) используется при остановке сердца
7) не используется для локального сужения сосудов с местными анестетиками
8) применяется при сосудистом коллапсе
СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ
1. Пациенту перед санацией ротовой полости введен комбинированный местноанестезирующий препарат содержащий артикаин и эпинефрин. Через полчаса у пациента развился приступ сердечной аритмии. Объясните, с чем это связано.
2. Пациент, применяющий для лечения ринита капли в нос, содержащие эфедрин, отметил быстрое снижение эффекта препарата. Укажите, с чем связано ослабление эффекта и предложите препараты замены.
3. Для устранения приступа бронхиальной астмы пациенту введен препарат. Бронхоспазм купирован, но появились тахикардия, боли в области сердца, тремор. Какой препарат был назначен больному? Какие препараты предпочтительнее использовать, чтобы уменьшить риск развития подобных осложнений и почему.
4. Препарат оказывает бронхолитическое и токолитическое действие. Мало влияет на частоту сердечных сокращений. Снижает тонус сосудов. Используется при бронхиальной астме и для ослабления сократительной активности миометрия. Определить препарат и его групповую принадлежность