Психоаналептики
Психоаналептики характеризуются выраженным психоактивирующим («психоэнергетическим») влиянием. В эту группу входят различные по клиническому эффекту и механизмам действия препараты разного химического строения.
Различают тимоаналептики (антидепрессанты), психостимуляторы (психотоники и актопротекторы), нейрометаболические стимуляторы (ноотропы, церебропротекторы), нормотимики (тимоизолептики, стабилизаторы настроения).
Тимоаналептики (антидепрессанты)
Клинико-фармакологические свойства. Антидепрессанты влияют на патологически сниженное настроение (депрессию). Антидепрессивное действие может сопровождаться психоседативным (особенно важным у больных с тревожно-депрессивными расстройствами) или психостимулирующим (имеющим особое значение при лечении астенодепрессивных состояний с заторможенностью) эффектом.
В соответствии с этим тимоаналептики можно условно разделить на «седатики » и «активаторы », а также выделить группу препаратов со сбалансированным действием, занимающую в известной мере промежуточное положение.
К антидепрессантам относят ингибиторы МАО (фермента моноаминооксидазы), в том числе гидразиновые (ниаламид) и негидразиновые производные (индопан и др.), тетра- и трициклические соединения (миансерин, имипрамин, амитриптилин, азафен, пиразидол), вторичные амины (дезипрамин).
Наиболее изучены трициклические соединения. Механизм действия трициклических антидепрессантов связан с блокадой обратного захвата норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями, вследствие чего содержание его в синаптических щелях увеличивается. В местах накопления норадреналина (различные структуры головного мозга, сердце, легкие, селезенка и другие органы) повышается активность адренергической передачи нервных импульсов, происходит возбуждение центральных и периферических α- и β-адренорецепторов. Аналогичное действие трициклических антидепрессантов наблюдается в отношении дофамина и серотонина.
Препараты этой группы блокируют центральные и периферические М-холинорецепторы, оказывая атропиноподобное действие.
Ингибиторы МАО (ниаламид) блокируют МАО, вызывающую окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина) с накоплением этих аминов в структурах головного мозга. Некоторые антидепрессанты сочетают в себе действие ингибитора МАО и тетра- и трициклических соединений.
Антидепрессанты в последнее время рассматривают в группе старых («классических») и новых препаратов. Старыми считают трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, нортриптилин и др.) и препараты иной структуры (миансерин и др.). Они являются неселективными ингибиторами поглощения норадреналина и серотонина. Трициклические антидепрессанты имеют сродство ко многим постсинаптическим рецепторам, что, вероятно, определяет не только их потенциальное терапевтическое действие, но и побочные эффекты. Новые антидепрессанты включают в себя главным образом селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые способны тормозить обратное поглощение серотонина в синаптической щели и имеют сродство к дофаминовым, ацетилхолиновым, гистаминовым и адреналиновым рецепторам. С этими механизмами связывают и высокую эффективность новых антидепрессантов и их сравнительно незначительные (в сравнении со старыми препаратами) побочные эффекты. К числу новых антидепрессантов относят пароксетин, сертралин, флувоксамин, флуоксетин, циталопрам, а также моклобемид.
____________________________________________________________________
Точные механизмы, через которые антидепрессанты оказывают свои терапевтические эффекты, остаются неизвестными, хотя накоплено большое количество фактов об их воздействии на нервную систему. Основным механизмом антидепрессивного эффекта считается взаимодействие препаратов с моноаминергическими нейромедиаторными системами головного мозга, особенно с серотонинергической и норадренергической. Норадреналин и серотонин выделяются нейронами, располагающимися, соответственно, в области голубого пятна и в ядре шва ствола мозга. Оба эти нейромедиатора взаимодействуют с рецепторами различных типов, регулируя процессы сна и бодрствования, внимания, процессы восприятия, а также настроение, аппетит и другие основные функции. Значительное число наблюдений подтвердило связь антидепрессивного эффекта с воздействием на моноаминергические нейроны. Резерпин, который вызывает истощение запаса моноаминергических нейромедиаторов в нейронах, включая норадреналин, серотонин и дофамин, использовался для создания классической модели депрессии на животных. Клиническое применение резерпина в ряде случаев вызывало развитие депрессии, неотличимой от большого депрессивного расстройства. У животных циклические антидепрессанты способны редуцировать поведенческие нарушения, вызванные резерпином и другими препаратами, такими как тетрабеназин, истощающими запасы моноаминов.
Норадреналин, серотонин и дофамин удаляются из синаптической щели, главным образом, посредством обратного захвата в пресинаптические нейроны. Данный механизм, прерывающий действие нейромедиатора, осуществляется при участии специфических норадреналиновых, серотониновых и дофаминовых транспортных белков обратного захвата. После захвата норадреналин, серотонин и дофамин либо снова возвращаются в везикулы для последующего выброса, либо разрушаются ферментом моноаминооксидазой. Циклические антидепрессанты и венлафаксин в высоких дозах блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в различных соотношениях (рис. 1).
Рис 1. Флуоксетин ингибирует обратный захват серотонина в пресинаптические серотонинергические нейроны, блокируя транспортные белки (рецепторы) обратного захвата. Действие моноаминов в синапсе ограничено механизмом обратного захвата при участии специфических транспортных белков. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, блокируют именно переносчик серотонина; трициклические антидепрессанты и венлафаксин блокируют переносчики как норадреналина, так и серотонина. В результате увеличения количества нейромедиатора в синаптической щели запускаются медленные адаптационные механизмы, что коррелирует с развитием клинического улучшения.
СИОЗС в терапевтических дозах не влияют на обратный захват норадреналина. ИМАО могут усиливать действие биогенных аминов, блокируя их внутриклеточный метаболизм. Эти факты первоначально наводили на мысль, что антидепрессанты оказывают эффект, повышая норадренергическую или серотонинергическую нейропередачу, компенсируя, таким образом, ее предположительный дефицит. Однако по ряду причин эта простая теория неспособна в полной мере объяснить действие антидепрессантов. Наиболее важная из этих причин состоит в отсутствии убедительных доказательств того, что депрессия характеризуется состоянием недостаточности норадренергических или серотонинергических нейромедиаторов. Напротив, у многих депрессивных больных метаболизм норадреналина повышен. Более того, блокада обратного захвата нейромедиаторов под действием циклических антидепрессантов и СИОЗС и подавление активности моноаминооксидазы ИМАО развиваются быстро (в течение часов) после приема препаратов, но антидепрессивный эффект редко проявляется раньше 3 недель. В некоторых случаях может требоваться 6 недель и более.
По-видимому, блокада антидепрессантами обратного захвата моноаминов или моноаминооксидазы является лишь начальным этапом.
Терапевтическое действие антидепрессантов является результатом адаптационных реакций, развивающихся внутри нейрона, более медленных по отношению к начальным биохимическим изменениям. В настоящее время ведутся исследования, изучающие медленные изменения в нейронах в процессе развития эффекта антидепрессантов. Например, было обнаружено, что двухнедельное применение циклических антидепрессантов или ИМАО у крыс вызывает снижение числа β1-адренорецепторов, что сопровождается снижением активации аденилатциклазы норадреналином. Многие антидепрессанты также снижают число α2-адренорецепторов и оказывают различные воздействия на 5-HT2-рецепторы. Изменение числа рецепторов, казалось бы, коррелирующее с длительным назначением антидепрессантов (что было установлено в основном на здоровом мозге крыс), не объясняет терапевтический механизм. Не существует убедительной теории, объясняющей, каким образом регуляция числа моноаминовых рецепторов могла бы влиять на расстройства настроения. Ведется активный поиск медленных изменений в нервной системе, которые могут более убедительно объяснить механизм действия антидепрессантов. Один из важных механизмов заключается в изменениях нейрональной генной экспрессии, вызываемой антидепрессантами.
Хотя прогресс в раскрытии механизма клинического действия антидепрессантов продвигается медленно, исследования рецепторов могут быть полезны для понимания их некоторых побочных эффектов. Например, было обнаружено, что влияние циклических антидепрессантов на мускариновые холинергические рецепторы, как правило, связано с развитием антихолинергических побочных эффектов (например, у амитриптилина, доксепина, имипрамина и дезипрамина). Сходным образом, доксепин и амитриптилин обладают высоким сродством к гистаминовым Н1-рецепторам, чем частично объясняется их выраженный седативный эффект (седация также является результатом блокады мускариновых рецепторов). Подобная информация очень полезна в фармацевтической индустрии при проведении скрининга соединений для возможного клинического использования.
Учитывая глобальную роль норадренергических и серотонинергических нейронов в регуляции основных состояний мозга, неудивительно, что антидепрессанты могут применяться для лечения не только расстройств настроения, но также и тревожных расстройств, расстройств пищевого поведения, ОКР и хронических болевых синдромов. Новые возможности их использования, вероятно, еще не раскрыты. Фактически, термин антидепрессант является слишком узким и применение данных препаратов при состояниях, отличных от депрессии, требует дополнительного разъяснения больным.
Таблица 3.1 Показания к применению антидепрессантов
Эффективны при:
Большой (рекуррентной) депрессии
Биполярной депрессии
Профилактике рецидивов большой (рекуррентной) депрессии
Паническом расстройстве
Социальной фобии
Депрессии с психотическими симптомами в комбинации с антипсихотическими препаратами
Булимии
Нейропатической боли (трициклические антидепрессанты)
Энурезе (лучше всех изучен эффект имипрамина)
Обсессивно-компульсивном расстройстве (кломипрамин и СИОЗС)
Атипичной депрессии (СИОЗС или ингибиторы МАО)
Вероятно эффективны при:
Нарушении активности внимания (как дефиците, так и гиперактивности)
Каталепсии вследствие нарколепсии
Дистимии (хронической депрессии)
Генерализованном тревожном расстройстве
Органических расстройствах настроения
Посттравматическом стрессовом расстройстве
Псевдобульбарном аффекте (патологический смех и плач)
Возможно эффективны при:
Школьной фобии и тревожном расстройстве, вызванном разлукой
Расстройствах личности
На основании терапевтического спектра действия и типов побочных эффектов антидепрессанты традиционно подразделяются на следующие основные группы: (a) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС); (b) трициклические антидепрессанты (ТЦА) и родственные препараты гетероциклического строения (например, амоксапин и мапротилин); (c) ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), и (d) другие соединения с антидепрессивным эффектом.