Побочное действие ретинола связано, как правило, с его передозировкой.
Возможно снижение аппетита вплоть до анорексии, недомогание, поражение кожных покровов.
Редко — гепатоспленомегалия, припух# лость суставов, повышение концентрации липидов крови, выпадение волос. У детей возможно повышение температуры тела.
При лечении сверхвысокими дозами ви# тамина А практически у всех пациентов происходит полное слущивание верхних слоев эпидермиса в сроки между 7#м и 21#м днем. Возможен зуд, трещины на гу# бах и слизистой оболочке носовой полости, появление ломкости ногтей и волос. Умень# шить частоту возникновения и выражен# ность нежелательных эффектов можно,
если увеличивать дозу препарата медлен# но и постепенно. Здесь большим преиму# ществом обладают лекарственные формы витамина А в виде р#ра для приема внутрь.
Все вышеперечисленные реакции но# сят обратимый характер и, как правило, не требуют фармакотерапии. При воз# никновении сильных головных болей, вызванных усиленным образованием це# реброспинальной жидкости, используют медикаментозную терапию диуретиче# скими препаратами, что является про# филактикой развития гидроцефалии у детей и синдрома псевдоопухоли мозга с нелокализованным увеличением внут# ричерепного давления у взрослых паци# ентов, а также анальгетическими препа# ратами для симптоматического умень# шения головной боли.
При местном применении ретиноидов практически всегда наблюдаются гипере# мия и шелушение кожи в местах нанесе# ния препарата, а также чувство жжения
иобострение дерматоза на 1#й и 2#й нед лечения.
При применении третиноина описан синдром ретиноевой кислоты, который появился между 2#м и 21#м днем терапии у 9 из 35 пациентов, принимавших трети# ноин внутрь при остром промиелоцитар# ном лейкозе. У 5 пациентов развилось угрожающее жизни состояние, и 3 паци# ента погибли от полиорганной недоста# точности. Синдром ретиноевой кислоты включает лихорадку, одышку, острый респираторный дистресс#синдром вслед# ствие инфильтрации легочной ткани. Возможны также повышение массы тела, отек нижних конечностей, плевральный
иперикардиальный выпот, эпизоды ги# потензии. Часто, но не во всех случаях лейкоцитоз сопровождал развитие синд# рома ретиноевой кислоты. Для купирова# ния этого серьезного нежелательного эф# фекта с успехом используются высокие дозы ГКС, вводимые в/в. Согласно стати# стическим данным, синдром ретиноевой кислоты развивается в 25% случаев лече# ния третиноином пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом. Наиболее часто этот побочный эффект возникает на10—12#йдень терапии.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page 231
Глава 14. Ретиноиды
При применении ретиноидов довольно часто встречаются нежелательные кож# ные реакции: ксеродермия, сыпь, хей# лит, трещины в углах рта, алопеция, ломкость ногтей, паронихия, фотосенси# билизация, реже эритема (особенно ко# жи лица), зуд, ксерофтальмия, эксфоли# ативный дерматит.
Со стороны пищеварительной систе# мы возможны сухость во рту, тошнота, рвота, повышение активности печеноч# ных трансаминаз, редко — боли в жи# воте, диарея или запор, буллезный сто# матит.
Симптоматика типичного предменстру# ального синдрома с последующим крово# течением описана у 64#летней женщины при местном применении третиноина.
Со стороны ЦНС проявления нежела# тельного действия наблюдаются доста# точно редко в виде головокружения, голо# вной боли, повышения внутричерепного давления, тревожности, депрессии, нару# шения зрения и слуха.
Кроме того, при применении ретинои# дов возможно повышение концентрации триглицеридов плазмы крови, изменение массы тела.
В литературе имеется сообщение о тром# боцитопении у 2 пациентов, принимавших этретинат, и у 1 больного, принимавшего изотретиноин. Также описан случай агра# нулоцитоза у 16#летнего юноши, связан# ный с терапией изотретиноином.
У больных, длительно принимавших ретиноиды в высоких дозах, возможно развитие болей в мышцах и суставах, редко — возникновение гиперостозов. Ре# комендуется проведение радиологиче# ского контроля обмена кальция при при# еме пациентом ретиноидов на протяже# нии года.
Противопоказания
Ретиноиды не назначают женщинам в пе# риод беременности и лактации. В литера# туре указываются различные временные′сроки между окончанием приема ретино# идов и беременностью, необходимые для исключения риска возникновения тера#
тогенного эффекта. По данным различ# ных авторов, этот период составляет от 2 мес до 2 лет.
Препараты этой группы противопока# заны при наличии в анамнезе эпителио# мы (в т.ч. семейной), чешуйчато#клеточ# ной или базально#клеточной карциноме.
Повышенная чувствительность к тре# тиноину, изотретиноину, ацитретину яв# ляется противопоказанием к применению ретиноидов.
Системное назначение ретиноидов про# тивопоказано пациентам с выраженным нарушением функции печени или почек, гипервитаминозе А, при выраженном по# вышении уровня липидов в плазме крови, наличии новообразований.
При местном применении ретиноиды нельзя наносить на экзематозные участ# ки кожи, раневые и ожоговые поверхнос# ти. Их нельзя применять одновременно с препаратами, вызывающими десквама# цию кожи, а также с косметическими и гигиеническими средствами, вызываю# щими сухость и раздражение кожи.
Заболевания прямой кишки являются противопоказанием для ректального вве# дения ретиноидов.
Предостережения
В период беременности препараты, со# держащие средние и высокие дозы вита# мина А, применяют с большой осторож# ностью и исключительно под контролем специалиста.
Доказано, что ретиноиды обладают вы# сокой эмбриотоксичностью и выражен# ным тератогенным эффектом. Женщинам детородного возраста следует применять надежные меры контрацепции без пере# рыва в течение 4 нед до начала терапии ретиноидами, во время курса лечения и в течение 2 лет после его окончания. Кон# трацепция при лечении ретиноидами ре# комендуется также женщинам детород# ного возраста с бесплодием в анамнезе. Применение ретиноидов без использова# ния противозачаточных средств возмож# но только у женщин с экстирпацией мат# ки в анамнезе.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Пациенты, получавшие изотретиноин, не могут быть донорами для женщин де# тородного возраста как на момент прове# дения терапии, так и минимум в течение 1 мес после ее окончания.
Вслучае возникновения выраженной реакции обострения при ректальном и на# ружном применении (на 1—2#йнед) реко# мендуется отменить лечение на несколь# ко дней и затем возобновить его при сти# хании реакции обострения.
При применении ретиноидов необходи# мо проводить контроль следующих пара# метров: уровень липидов плазмы крови, активность трансаминаз печени до начала терапии, через 1 мес курсового примене# ния и затем каждые 3 мес. При сахарном диабете, ожирении, алкоголизме, нару# шениях липидного обмена рекомендуется более частый контроль лабораторных по# казателей.
На фоне терапии ретиноидами не следу# ет назначать пациентам УФ#облучение, больные должны избегать прямого воз# действия солнечного света. При загорелой коже лечение ретиноидами можно назна# чать только после ослабления загара.
Впроцессе применения ретиноидов у пациентов может возникнуть неперено# симость контактных линз.
Систематическое применение масел в качестве слабительных средств может резко ухудшить усвоение бета#каротина
ипривести к дефициту витамина А в ор# ганизме.
С осторожностью следует применять витамин А у больных острым и хроничес# ким нефритом, при декомпенсации сер# дечной деятельности.
При в/м способе введения витамина А возможна болезненность в месте инъек# ции и образование инфильтратов.
Взаимодействия
Между витаминами в организме сущест# вуют тесные функциональные взаимоот# ношения на уровне пентозофосфатного пути, они проявляются в потенцировании ферментостимулирующего влияния вита# минов. Установлено, что применение боль#
ших доз витамина А повышает потреб# ность организма в витаминах В1 и С. Вита# мин С, введенный в больших дозах, спо# собствует выведению витамина А. Вита# мин D также усиливает или провоцирует недостаточность витамина А в организме. Недостаток в рационе питания витами# на Е способствует развитию гиповитами# ноза А.
Избыток растворимых в жирах антиок# сидантов нарушает энзиматические про# цессы в кишечнике, что может снижать усвоение из пищи ретинола. Витамин В12 на фоне полноценного белкового питания повышает активность каротиндиоксиге# назы, увеличивая тем самым количество молекул каротина, расщепляющихся по центру, что приводит к увеличению обра# зования витамина А из каротиноидов, со# держащихся в пище, в1,5—2раза.
В витаминно#минеральных комплек# сах витамины взаимодействуют как между собой, так и с макро# и микроэле# ментами. Потенциально синергическим, по данным литературы, является сочетание в комплексах ретиноидов с цинком. Ан# тагонистическое взаимоотношение вита# мина А с железом и медью обусловлено окислением и частичным распадом вита# мина А в присутствии этих микроэле# ментов. В настоящее время считается ус# тановленным факт, что добавление мак# ро# и микроэлементов в поливитамин# ный комплекс приводит к уменьшению всасывания входящего в него ретинола
(рис. 14.1).
Сильным антивитаминным действием обладают различные химические соеди# нения (хлориды нафталина, креозол, кар# болинеум), применяемые в качестве дез# инфекционных средств или средств для защиты древесины.
Витамин А взаимодействует и с раз# личными медикаментозными средства# ми. Описаны взаимодействия синтети# ческих ретиноидов с антибиотиками группы тетрациклина, витамином А, ме# тотрексатом, прогестероном. Изотрети# ноин повышает концентрацию мето# трексата в плазме крови и увеличивает риск гепатотоксичности. Третиноин уменьшает эффективность прогестеро#
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page 233
Глава 14. Ретиноиды
Рис. 14.1. Динамика концентрации витамина А в плазме крови волонтеров при приеме в дозе 5000 МЕ в составе витаминно!минерального и поливитаминного комплекса
носодержащих и, вероятно, комбиниро# ванных пероральных контрацептивов. Эстрогены, содержащиеся в контрацеп# тивных препаратах, могут повышать концентрацию в крови ретинолсвязыва# ющего протеина, поэтому при сочетан# ном применении подобных контрацепти# вов и витамина А может возникнуть его гипервитаминоз.
При длительном применении тетрацик# линов с препаратами витамина А или другими ретиноидами (ацитретином, изо# третиноином и третиноином) возможно
развитие доброкачественной внутриче# репной гипертензии.
Дефицит цинка в организме нарушает превращение витамина А в активную форму, так как этот металл является эс# сенциальным кофактором метаболизма витамина А на всех этапах его биохими# ческих превращений.
В механизме действия витамина А от# мечается антагонизм его с адреналином и кортизоном. Кортизон в больших дозах ведет к уменьшению содержания вита# мина А в организме. Аналогичное дейст#
Таблица 14.3. Индукторы и ингибиторы цитохрома 1А2
| Индукторы | Ингибиторы |
| Инсулин | Анастрозол |
| Метилхолантрен | Дилтиазем |
| Нафциклин | Интерферон |
| Никотин | Кларитромицин |
| Омепразол | Мексилетин |
| Полициклические ароматические углеводороды | Метоксален |
| Примидон | Мибефрадил |
| Ритонавир | Норфлоксацин |
| Рифампицин | Ритонавир |
| Фенитоин | Такрин |
| Фенобарбитал | Тиклопидин, флувоксамин, фторхинолоны, |
| фурацилин, циметидин, ципрофлоксацин, | |
| эноксацин, эритромицин | |
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page 234
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
вие оказывают фенилбутазон и некото# рые нестероидные противовоспалитель# ные средства.
Под влиянием холестирамина умень# шается всасывание токоферола ацетата из кишечника.
При одновременном применении ацит# ретина с этанолом повышается вероят# ность образования этретината из ацитре# тина. Ацитретин несколько уменьшает связывание фенитоина с белками плазмы. Третиноин повышает абсорбцию минок# сидила, нанесенного на кожу, за счет по# вышения ее проницаемости.
Ретиноиды являются субстратом цито# хрома 1А2, который индуцируется пище# выми продуктами (брокколи, брюссель# ская капуста, хорошо прожаренное мя# со), а также некоторыми лекарственны# ми препаратами (табл. 14.3). Совместное применение с индукторами цитохрома 1А2приводит к усилению метаболизма ретиноидов, следствием чего является снижение их терапевтической эффек# тивности. У цитохрома 1А2 имеются ин# гибиторы, представленные в табли# це 14.3, совместное применение с кото# рыми ретиноидов приводит к усилению их метаболизма, следствием чего могут быть побочные эффекты, вплоть до ин# токсикации.
Литература
1.Альбанова В.И. Результаты примене ния нового отечественного препара та — мази 0,5% ретинола пальмита та. Вестник дерматологии и венеро логии, 2001; 3: 62—65.
2.Викторов А.П., Передерий В.Г., Щер бак А.В. Пища и лекарство. Киев: Здо ров’я, 1994.
3.Кукес В.Г., Фисенко В.П. Метаболизм лекарственных средств. М., 2001.
4.Масюкова С.А. Айрон Рош в лечении ак не. Вестник дерматологии и венероло гии, 1996; 6: 49—50.
5.Машкиллейсон А.Л. Лечение больных красным плоским лишаем. Вестник дерматологии и венерологии, 1995; 2: 55—58.
6.Ноздрин В.И. Морфогенетические свой ства ретиноидов — основа механизма их действия. (Тез. докл.) III Конгр. Меж дунар. ассоц. морфологов. Тверь, 1996.
7.Ноздрин В.И. и др. Ретиноиды. 1997; 5: 94.
8.Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и микроэлементы. М.: Алев В, 2003; 670 с.
9.Саламова О.А. Ретинола пальмитат в лечении acne vulgaris. Вестник дерма тологии и венерологии, 1995; 4: 49—50.
10.Суколин Г.И. Пигментная ксеродерма. Результат лечения тигазоном. Вест ник дерматологии и венерологии, 1996;
5:33—36.
11.Тутельян В.А., Кукес В.К. Витамины и микроэлементы в клинической фар макологии. М.: Палея, 2001.
12.Ших Е.В. Витаминный статус и его восстановление с помощью фармаколо гической коррекции витаминными препаратами: Дис. … д.м.н. М., 2002.
13.Buncer C.B. et al. Isotretinoin treatment of severe acne in posttransplant patients taking cyclosporin. J. Am. Acad. Derma tol. 1990; 22: 693—694.
14.Colley S.M.J. et al. Topical tretinoin and fetal malformations. Med. J. Aust 1998;
168:467.
15.De Palo G., Formelly F. Risks and benefits of retinues in the chemoprevention of cancer. Drug Safety 1995; 13: 245—256.
16.Ertl G.A. et al. F comparison of the effica cy of topical tretinoin and low dose oral isotrretinoin in rosacea. Arch. Dermatol. 1994; 130: 319—324.
17.Fenaux P., De Botton S. Retinoid acid syn drom: recognition, prevention and man agement. Drug Safety 1998; 18: 273—279.
18.Ferry J.J. et al. Influence of tretinoin on the percutaneus absorption of minoxidil from an aqueous solution. Clin. Pharm acol. Ther. 1990; 47: 439—46.
19.Frankel S.R. et al. The retinoid acid syn drome in acute promyelocytic leukemia. Ann. Intern. Med. 1992; 117: 292—296.
20.Keefe M. Adverse reactions profile: retinoids. Prescribers J. 1995; 35: 71—76.
21.Larsen F.G. Рharmacokinetics and thera peutic efficacy of retinoids in skin diseases. Clin. Pharmacokinet. 1992; 23: 42—61.
22.Lister R.K. et al. Acitretin induced myopa thy. Br. J. Dermatol. 1996; 134: 989—990.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page 235
Глава 14. Ретиноиды
23.Mengesha Y.M., Orfanos C.E. et al. The retinoids: the review of their clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs 1987; 34: 459—503.
24.Hansen R.C. Toddler age nodulecistic acne. J. Рediatr. 1999; 134: 644—648.
25.Meurehg C.C., Xochitl Amelio P. Vaginal bleeding and tretinoin cream. Ann. Intern. Med. 1990; 113: 483.
26.Naldi L. et al. Etretiinate therapy and thrombocytopenia. Br. J. Dermatol. 1991; 124: 395.
27.Nulman I. et al. Steady state pharmaco kinetics of isotretinoin and its 4 oxo metabolite: implication for fetal safety. J. Clin Pharmacol. 1998; 38: 926—930.
28.Orfanos C.E. et al. Current use and future potentional role of retinoids in dermatol ogy. Drugs. 1997; 53: 358—388.
29.Regassi M.B. et al. Clinical pharmacoki netics of tretinoin. Clin. Pharmacokinetic 1997; 32: 382—402.
30.Waisman M. Agranulocytosis from isot retinoin. J. Am. Acad. Dermatol. 1988; 18:395—396.
31.Worobec S.M. et al. Topical tretinoin and vaginal bleeding. Ann. Intern. Med. 1991; 114: 197.
32.Goodman & Gilman’s The pharmacologi
cal basis of therapeutics, ed. Hardman J.G., Limbird L.E., 9th edition, 1995:1573—1574.