Существующие методы депирогенизации подразделяются на химические, физико-химические и энзиматические (последние не пригодны в фармацевтической технологии). К химическим методам относятся: нагревание в водороде пероксида при 100 оС в течение 1 часа или выдерживание в подкисленном кислотой серной 0,5-1% растворе калия перманганата в течение 25-30 минут. Этот метод используется для обработки стеклянной посуды. К физико-химическим методам относят пропускание раствора в лекарственных и вспомогательных веществ через колонки с активированным углем, целлюлозой, мембранные ультрафильтры. Данный метод удобен при промышленном изготовлении лекарственных и вспомогательных веществ, применяемых в производстве инъекционных растворов.
ИЗОТОНИРОВАНИЕ
В фармацевтической практике наиболее часто используют три способа расчета изотонической концентрации растворов: с использованием изотонического эквивалента лекарственных веществ по натрию хлориду; расчет, основанный на законе Вант-Гоффа: криоскопический метод, основанный на законе Рауля. Как в аптечном, так и в заводском производстве расчет изотонической концентрации наиболее часто проводят с использованием эквивалентов по натрию хлориду.
Изотоническим эквивалентом (Е) по натрию хлориду называют то количество натрия хлорида, которое в растворе создает (в тех же условиях) осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1,0 г лекарственного вещества. Например, Е гексаметилентетрамина по натрию хлориду равен 0,22. Это значит, что 0,22 г натрия хлорида и 1,0 г гексаметилентетрамина создают одинаковое осмотическое давление в равных условиях (объем, температура). Из определения изотонического эквивалента следует, что натрия хлорида требуется в 4,0 раза меньше, чем гексаметилентетрамина. Это объясняется тем, что натрия хлорид легко диссоциирующее вещество, что обеспечивает более высокое осмотическое давление. Более подробно материал по расчету изотонических концентраций изложен в разделе «Аптечная технология лекарственных форм».
СТАБИЛИЗАЦИЯ РАСТВОРОВ
В процессе стерилизации инъекционных растворов (активные факторы: повышенная температура, щелочность стекла и т.д.) и последующем хранении инъекциоинныx растворов возможно разложение некоторых лекарственных веществ. Поэтому в производстве инъекционных растворов большое внимание уделяется их стабилизации. Выбор стабилизатора определяется механизмом реакций, вызывающих разложение лекарственных веществ. Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность процессов разложения можно выделить два основных пути их деструкции – гидролиз и окисление.
Гидролиз – это реакция ионного обмена между различными веществами и водой, в результате чего образуется малодиссоциирующее соединение. Гидролиз в общем случае выглядит следующим образом:
ВА + НОН ВОН + НА
Гидролизующееся Продукты гидролиза веществ
Гидролизу подвержены соединения различных классов, в том числе соли, эфиры, белки, углеводы, жиры и т.д.
Факторы, влияющие на гидролиз солей
Химическая природа соли. Химическая природа соли определяется силой компонентов кислоты и основания, её образующих. Гидролизу подвергаются те соли, у которых оба компонента слабые и могут образовывать малодиссациирующий компонент. Если соль образована сильной кислотой и сильным основанием (например, натрия хлорид), то она гидролизу не подвергается и водные растворы её дают нейтральную реакцию.
рН. Изменение содержания Н+ и ОН--ионов в растворах солей может влиять на степень гидролиза и направлять его в желaтeльную сторону.
Температура. С повышением температуры резко возрастает степень диссоциации воды. Следовательно, резко увеличивается концентрация Н+- и ОН--ионов, возрастает вероятность столкновения этих ионов с ионами солей с образованием свободно диссоциирующих продуктов гидролиза.
Концентрация соли. При повышении концентрации гидролиз соли возрастает, если один из компонентов соли сильный электролит. Если оба компонента слабые, то степень гидролиза от концентрации не зависит.
Гидролиз солей сильных оснований и слабых кислот
В общем случае выглядит следующим образом:
ВА + НОН В+ + ОН-+ НА
гидролиз по аниону
ВА: серебра нитрит, натрия тиосульфат, натрия кофеин-бензоат и т.д.
Гидролитическое разрушение данных веществ усиливается в кислой среде. Для подавления данного типа гидролиза необходимо создать щелочную среду. Для этого используют 0,1 н раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.
Гидролиз солей сильных кислот и слабых оснований
Данный тип гидролиза в общем случае выглядит следующим образом:
ВА + НОН ВОН + Н++ А-
гидролиз по катиону
ВА: соли стрихнина, омнопона, синтетические азотистые соединения и т.д.
Прибавление к этим растворам свободной кислоты, т.е. избытка водородных ионов, сдвигает равновесие влево. Уменьшение концентрации ионов водорода в растворе, например, в результате выщелачивания стекла, сдвигает равновесие вправо, т.е. усиливает гидролиз. Нагревание раствора во время стерилизации увеличивает степень диссоциации воды и повышает рН раствора за счет выщелачивания стекла. Это также вызывает значительное усиление гидролиза, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого основания.
Если основания алкалоидов являются относительно сильными или достаточно хорошо растворимыми в воде, то при повышении рН выпадение осадка не происходит (эфедрин основание). Иногда свободное основание не выпадает в осадок вследствие способности реагировать со щелочью с образованием растворимых продуктов (морфин, апоморфин, адреналин и др.). Однако, несмотря на отсутствие внешних изменений, лекарственное вещество гидролизуется и фармакологическое действие его снижается.
Для подавления данного типа гидролиза создается кислая среда за счет добавления 0,1 н раствора кислоты хлороводородной. Количество кислоты зависит от свойств препарата.