Занятие 12 Патология углеводного обмена. Сахарный диабет.
Основной показатель углеводного обмена – уровень глюкозы в крови
- В норме – 3,3 – 5,5 ммоль/л
- При приеме пищи пределы допустимых колебаний до 7,8 ммоль/л
- 8,9 - 10 ммоль/л – сахарный порог (минимальное количество сахара в крови при котором появляется сахар в моче), при превышении почечного порога наблюдается глюкозурия.
Почему так важен уровень сахара в крови? – глюкоза является энергетическим субстратом.
Регуляция уровня сахара в крови
| Снижение глюкозы в крови | Повышение глюкозы в крови |
| ● парасимпатическая нервная система | ● симпатическая нервная система |
| ● инсулин | ● СТГ |
| ● глюкокортикоиды | |
| ● адреналин | |
| ● глюкагон |
Ткани, зависимые от инсулина:
1. Абсолютно зависимые от инсулина (печень, мышцы, жировая ткань)
2. Абсолютно нечувствительные (головной мозг, мозговое вещество надпочечников, эритроциты, семенники)
3. Относительно чувствительные (все остальные органы и ткани)
Механизм действия инсулина
1. Гипогликемическое действие
· угнетение гликогенолиза
· угнетение глюконеогенеза
· использование глюкозы инсулинзависимыми тканями ( проницаемость сосудистой стенки, клеточных мембран для глюкозы, окисление глюкозы)
2. Анаболическое действие
· липогенез в жировой ткани
· синтез белка в мышцах
· гликогенез в печени
3. Митогенное действие (инсулин стимулирует пролиферацию клеток)
Механизм действия контринсулярных гормонов
- Глюкагон – гормон a-клеток поджелуд. железы, активирует гликогенолиз и глюконеогенез в печени
- СТГ – гормон гипофиза, вызывает инсулинорезистентность мышц и жировой ткани - гипергликемия
- Адреналин – гормон мозгового слоя надпочечников, активирует гликогенолиз в мышцах и печени
- Глюкокортикоиды – гормоны коры надпочечников, прямые антагонисты инсулина, увеличивают глюконеогенез
Нарушения уровня сахара в крови
Гипогликемия –снижение уровня глюкозы в крови ниже 3,3 ммоль/л
Причины гипогликемии
· алиментарная (полное голодание)
· передозировка инсулина
· интенсивная физическая нагрузка
· эндокринная (¯ СТГ, тироксина, ¯ глюкокортикоидов)
· почечная (почечный диабет)
· печеночная недостаточность
Виды гипогликемии
 |
| Гипогликемический синдром | Гипогликемическая кома |
| ¯ сахара до 3 - 2,5 ммоль/л | ¯ сахара до 2,2 – 1,5 ммоль/л |
| 1. реакции с.н.с. | · потеря сознания |
| · мышечная дрожь | · судороги |
| · тахикардия · потливость · голод · расширение зрачков | · дыхание поверхностное · АД снижено, брадикардия · cужение зрачков · кожа влажная |
| |
| · угнетение коры головного мозга | |
| · тревога, раздражительность | |
| · неадекватное поведение | |
| · головная боль | |
| · гипотензия | |
| · слабость |
| Механизм развития гипогликемической комы | |
| Компенсаторные реакции | Реакции повреждения |
| · активация симпатоадреналовой системы · активация гликогенолиза · активация глюконеогенеза | · дефицит АТФ в нейронах, вследствие понижения градиента концентрации глюкозы · снижение активности ионных насосов · утрата ионных градиентов · деполяризация нейронов |
Гипергликемия – повышение сахара в крови > 5,5 ммоль/л
- алиментарная
- гормональная (избыток гормонов СТГ, глюкокортикоидов, адреналина)
- эмоциональная
- при недостатке инсулина (сахарный диабет)
Сахарный диабет (СД)– это эндокринное заболевание, обусловленное абсолютным или относительным дефицитом инсулина, и характеризующееся нарушением всех видов обмена веществ.
Классификация СД
1. Первичный сахарный диабет
· СД I типа (10%)
· СД II типа (80%)
2. Вторичный сахарный диабет – является признаком других заболеваний (10%)
| Особенности сахарного диабета 1 типа и 2 типа. | ||
| Особенность | СД 1 типа | СД 2 типа |
| 1. Частота заболеваемости | 10% | 80% |
| 2. Возраст | Ранний (до 35 лет) | Поздний (после 40 лет) |
| 3. Тип наступления | Резкое и тяжелое | Постепенное и коварное |
| 4. Вес | Нормальный | Тучный / без ожирения |
| 5. История семьи | <20% | Около 60% |
| 6. Патогенез | Аутоиммунное разрушение бета-клеток | Инсулинорезистентность, нарушение секреции инсулина |
| 7. Клеточные антитела к островку Лангерганса | Да | Нет |
| 8. Уровень инсулина в крови | Снижение инсулина | В норме или повышен |
| 9. Изменения островковых клеток | Инсулит, истощение β-клеток | Нет инсулита, позже фиброз островков |
| 10. Лечение | Инсулин и диета | Диета, физические упражнения, пероральные препараты, инсулин |
| 11. Острые осложнения | Кетоацидоз | Гиперосмолярная кома |
Патогенез СД I типа
1. При рождении люди с генетической предрасположенностью к этому расстройству имеют нормальную массу β-клеток островков Лангерганса.
2. Бета-клетки действуют как аутоантигены и активируют CD4+ Т-лимфоциты, в результате чего происходит иммунная деструкция бета-клеток поджелудочной железы, которая длится от нескольких месяцев до нескольких лет. Клинические признаки диабета появляются после разрушения β-клеточной массы более чем на 80%.
3. Триггерами аутоиммунного процесса являются некоторые инфекционные (эпидемический паротит, корь, вирус Коксаки В, цитомегаловирус и инфекционный мононуклеоз) или экологические факторы, которые специально ориентированы на бета-клетки.
| Патогенез СД II типа | |
Генетические факторы
(конкордантность идентичных близнецов 80%, оба родителя больны СД - риск развития у ребенка 50%)
| Конституциональные факторы
(ожирение, гипертензия, гиподинамия)
|
Нарушение секреции инсулина
| Инсулинорезистентность
(дефект рецепторов, сниженная утилизация глюкозы)
|
 Повышение синтеза глюкозы в печени
| |
 Гипергликемия
| |
| СД II типа |
Инсулинорезистентность проявляется отсутствием реагирования периферических тканей к инсулину, особенно скелетных мышц и печени. Механизм гипергликемии в этих случаях объясняется:
· устойчивость к действию инсулина снижает утилизацию глюкозы Þ гипергликемия
· увеличивается печеночный синтез глюкозы
· гипергликемия ожирения связана с высоким уровнем жирных кислот и цитокинов (например, адипонектина), которые влияют на чувствительность периферических тканей к инсулину
Нарушение секреции инсулина. В начале течения заболевания, в ответ на инсулинорезистентность компенсаторно повышается секреция инсулина (гиперинсулинемия) в попытке сохранить нормальный уровень глюкозы в крови.
В конце концов, недостаточная функция β-клеток приводит к снижению секреции инсулина от легкой до умеренной степени. Наблюдается дефицит инсулина (который является гораздо менее серьезным, чем при СД 1 типа), но не его полное отсутствие.
Механизмы симптомов и признаков, вызванных неконтролируемой гипергликемией при СД
Дефицит инсулина
| ||||
Гипергликемия (усталость)
| ||||
Глюкозурия (вульвит, баланит)
| ||||
повышение катаболизма (голод, полифагия, потеря веса)
| понижение анаболизма
| |||
липолиз (жировая ткань)
| осмотический диурез
 (полиурия, полидипсия)
| |||
свободных жирных кислот в плазме и окисления в печени
| обезвоживание и потеря электролитов
(тахикардия, гипотензия)
| |||
 кетоацидоз
| диабетическая кома
| |||
| Смерть |
Нарушения углеводного обмена при СД
· Гипергликемия. Вызвана нарушением транспорта глюкозы в клетки.
· Глюкозурия и полиурия. Почечный порог для глюкозы – 8,8 – 10 ммоль/л в крови, если уровень сахара в крови выше этого уровня, то глюкоза выделяется с мочой.
· Полидипсия (чувство жажды) – гиперосмолярность крови, раздражение осморецепторов, дегидратация клеток.
· Полифагия - повышенный аппетит из-за энергодефицита, усиливается метаболизмом жирных кислот.
· Гликозилирование белков – повышенное содержание глюкозы в крови приводит к взаимодействию глюкозы с белками и вызывает их структурные и функциональные нарушения, что проявляется различными изменениями в организме. Накопление гликозилированного гемоглобина - гемическая гипоксия.
· Диабетическая ангиопатия. Гликозилированные белки базальной мембраны сосудов набухают, легко пропитываются липидами. Поражаются преимущественно периферические (мелкие) сосуды – микроангиопатия, ретинопатия, нефропатия.
Нарушения жирового обмена при СД
· Гиперлипидемия – увеличение содержания в крови свободных жирных кислот. Связана с активацией липолиза и подавлением липогенеза в жировой ткани вследствие нарушения баланса между инсулином и контринсулярными гормонами. Недостаток углеводов приводит к повышенному использованию в качестве источника энергии липидов.
· Кетонемия и кетонурия. Ац-КоА усиленно образуется при сгорании жиров, но не может быть использован полностью в ЦТК (ферменты цикла трикарбоновых кислот активируются инсулином) и часть идет на синтез кетоновых тел. Из кетоновых тел синтезируется холестерин, что способствует развитию атеросклероза.
· Дислипопротеинемия связана с влиянием инсулина на обмен липидов и приводит к увеличению в крови ЛПОНП (липопротеиды очень низкой плотности) понижению уровня ЛПВП (липопротеиды высокой плотности). Это ускоряет развитие атеросклероза.
· Жировая инфильтрация печени – следствие избыточного поступления в печень свободных жирных кислот.
· Похудение – наблюдаетсяпри нелеченном сахарном диабете. Это связано с торможением липогенеза при отсутствии инсулина и подавлением реакций гликолиза, необходимых для этого процесса.
· Атеросклероз.
Нарушения белкового обмена при СД
· Отрицательный азотистый баланс. Глюконеогенез из аминокислот. Выпадение анаболического действия инсулина.
· Снижение иммунитета – фурункулез, снижение заживления ран, частые инфекции.
Нарушение КОС при СД
· Ацидоз в связи с накоплением кетоновых тел (ацетоуксусная и бета-оксимасляная кислоты) и молочной кислоты (анаэробный гликолиз).
Осложнения диабета
| Острые | Хронические |
| 1. Диабетический кетоацидоз - накопление кетоновых и ацетоновых тел и ацидоз 2. Гиперосмолярная кома - высокая гипергликемия (> 30 ммоль/л) вызывает увеличение осмотического давления крови, вследствие чего развивается дегидратация тканей, особенно мозга. 3. Гипогликемическая кома – передозировка инсулина | 1. Атеросклероз (инфаркт, гангрена конечности) 2. Микроангиопатия (нейропатия, нефропатия, ретинопатия) 3. Инфекции (туберкулез, пневмонии, грибковая) 4. Жировая инфильтрация печени |
Патогенез хронических осложнений
1. Неферментативное гликозилирование белков. Когда свободная аминогруппа различных белков организма связывается с глюкозой этот процесс называется гликозилирование и прямо пропорциональна тяжести гипергликемии. Белки тела, подвергающиеся химическим изменениям таким образом, включают в себя гемоглобин, кристаллический белок хрусталика, и базальную мембрану клеток организма.
Гликозилирование белков приводит к различным биологическим и химическим изменениям, например, к утолщению базальной мембраны сосудов при диабете.
2. Образования полиолов. Этот механизм ответственен за поражения в аорте, хрусталике глаз, почках и периферических нервах. Эти ткани имеют фермент, альдозоредуктазу, который вступает в реакцию с глюкозой с образованием сорбитола и фруктозы в клетках при гипергликемии.
Внутриклеточное накопление сорбитола и фруктозы приводят к проникновению воды внутрь клетки и как следствие к клеточному отеку и повреждению клеток. Кроме того, внутриклеточное накопление сорбитола вызывает внутриклеточный дефицит миоинозита, что способствует повреждению Шванновских клеток и перицитов сетчатки глаза. Эти полиолы приводят к нарушению обработки нормальных промежуточных метаболитов, приводящих к осложнениям сахарного диабета.
3. Чрезмерное образование свободных радикалов кислорода. Гипергликемия при сахарном диабете увеличивает производство активных свободных радикалов кислорода в митохондриях при окислительном фосфорилировании, которое может привести к повреждению различных клеток-мишеней.