Для превращения нормальной клетки в опухолевую необходимо возникновение в одной клетке нескольких мутаций, нарушающих структуру и функцию нескольких генов-регуляторов клеточного деления. Данные гены имеются в каждой клетке многоклеточного организма.
В настоящее время известны следующие группы генов-регуляторов деления клетки:
3. гены регуляторы апоптоза (некоторые из этих генов отвечают только за апоптоз, другие - также способны выполнять функции протоонкогенов и антионкогенов)
4. гены репарации ДНК (система репарации ДНК восстанавливает ее структуру после повреждения)
1. Протоонкогены в нормальной клетке выполняют функцию активаторов клеточного деления, участвуя в переносе митогенного сигнала ростового фактора от клеточных рецепторов к ядру. Число протонкогенов составляет несколько десятков и постоянно растет по мере изучения механизмов клеточного деления. Вследствие мутаций протоонкогены приобретают доминантный признак и превращаются в онкогены, кодирующие синтез онкобелков. Онкобелки активируют внутриклеточные сигнальные пути деления клеток без внешнего митогенного стимула. С помощью онкобелков опухолевая генетическая программа превращается в опухолевые признаки.
2. Гены-супрессоры препятствуют бесконтрольному клеточному делению (p-53 и др.). Клеточный цикл, состоящий из четырех последовательных фаз (G1 - предсинтетический, S - синтез ДНК, G2 - предмитотический, M - митоз), протекает как некий автоматический процесс, вступив в который клетка обязана пройти до конца. Гены-супрессоры обеспечивают остановку митоза клетки в контрольно-пропускных пунктах (checkpoints). В первом контрольно-пропускном пункте G1/S происходит репарация повреждений ДНК, поскольку механизм контроля G1/S блокирует репликацию ДНК. Во втором контрольно-пропускном пункте механизм контроля G2/M запрещает митоз до завершения репликации. Оказалось, что клетки, у которых полностью отсутствует или дефектен р53, характеризуются одновременно отсутствием контрольного пункта G1/S. Из этого следует, что повреждения ДНК не приводят к задержке клеток на границе фаз G1/S. Это приводит к накоплению в популяции клеток с множественными нарушениями структуры ДНК.
3. Гены регуляторы апоптоза. При нарушениях процессов репарации индуцируется апоптоз. Клетка самоуничтожается.
4. Гены репарации ДНК. Повреждение генов репарации ослабляет способность клетки устранять ошибки, возникающие при синтезе ДНК во время фазы S клеточного цикла, а также репарировать ее дефекты, вызванные различными факторами окружающей и внутренней среды, что приводит к нестабильности генома и различным формам рака.
Нормальные, нетрансформированные клетки способны делится определенное число раз, после чего их пролиферативная активность угасает и они, в конце концов, гибнут («барьер Хейфлика»). Опухолевые клетки могут делиться неопределенно долго в результате повреждения ДНК.
Классификация опухолей
Доброкачественные
Злокачественные
· хорошо дифференцируемые клетки
· медленный рост
· экспансивный рост (раздвигающий)
· не дают метастазов
· четко отграничены от норм. ткани, могут инкапсулироваться
· чаще дают местный эффект
· слабо дифференцированные клетки
· быстрый рост
· инвазивный (внедряющийся) рост
· дают метастазы
· нет четкой границы с нормальной тканью
· оказывают генерализованное токсическое действие на организм и вызывают раковую кахексию
Этиология опухолей
Факторы, увеличивающие вероятность появления опухоли
Факторы, угнетающие механизмы противоопухолевой защиты
канцерогены – факторы внешней среды, способные вызвать мутации
промоторы – вещества, увеличивающие скорость размножения клеток
· экзогенные (форболовые эфиры)
· эндогенные (факторы роста клеток; гормоны)
· иммунодефицит
· хрон. стрессы
· применение цитоста-тиков
· ВИЧ и др.
Канцерогены –вещества, повреждающие ДНК клетки. Характеристика канцерогенов:
1. хроническое влияние
2. сублетальное действие (не должны вызывать гибель клетки)
3. прямое повреждение ДНК
4. увеличивают образование токсических продуктов в клетке (↑ ПОЛ и др.), которые вызывают непрямое повреждение ДНК
1. Онкогенные вирусы – это вирусы, способные повреждать ДНК
a) РНК – содержащие вирусы синтезируют фермент ревертазу (обратная транскриптаза)
· вирус Рауса – куриная саркома,
· вирус Биттнера – рак молочной железы
· вирус лейкоза крыс, мышей (Эллерман)
В клинике:
· ретровирус HTLV (Human T Lymphoma Virus) лейкоз
б) ДНК – содержащие вирусы
· вирус Шоупа (папиллома у кроликов)
В клинике:
· вируc герпеса (рак носоглотки, шейки матки)
· вирус папилломы (бородавки) - опухоли половых органов
· вирус гепатита С и В (рак печени)
Химические канцерогены
· ПАУ – полициклические ароматические углеводороды содержатся в продуктах неполного сгорания (выхлопных газах, копченостях, сигаретном дыме и т.д.); бензпирен, бензантрацен, метилхолантрен и др. Английский врач сэр Персиваль Потт (1775 г.) доказал связь между компонентами сажи и раком кожи мошонки лондонских трубочистов; Ямагива и Ишикава японские патофизиологи (1914-1916 гг) после многократных аппликаций каменноугольной смолы на кожу уха кролика вызывали карциному. Главная особенность канцерогенного влияния ПАУ состоит в их местном действии, т.е. они вызывают развитие опухолей в тех органах и тканях, с которыми контактируют → рак кожи, легких.
· Ароматические амины- 2-нафтиламин, бензидин и 4-аминобифенил. Эти соединения широко используются в промышленности как основа красителей, исходные вещества для синтеза лекарственных препаратов и производства взрывчатых веществ. Характерной особенностью канцерогенного действия ароматических аминов является их органотропность. Независимо от пути поступления или введения вещества опухоли возникают в определенных органах→ рак мочеполовой системы, рак печени.
· Нитрозосоединения (нитрозамины, нитрозамиды). Изучение этой группы канцерогенов началось с 1965 г., когда П. Мэйджи и Дж. Барнс сообщили об индукции опухолей у крыс диметилнитрозамином. Пока не обнаружено ни одного вида животных, который бы был резистентен к этим канцерогенам. Чрезвычайно высокая активность этих соединений проявляется не только в широком спектре вызываемых ими опухолей, но и в развитии неоплазм даже после однократного введения. Открытие канцерогенности нитрозосоединений позволило индуцировать опухоли практически любого органа и создать экспериментальные модели, которые до этого удавалось получать лишь при местном воздействии ПАУ. Нитрозамины могут образовываться в желудке человека из неканцерогенных предшественников (нитритов, аминокислот, амидопирина) при наличии соляной кислоты. Нитратами богаты овощи, выращиваемые на почвах с высоким содержанием минеральных удобрений. Нитрит натрия используется в пищевой промышленности как консервант (он содержится в мясных, рыбных и овощных консервах). Для канцерогенного действия нитрозосоединений характерна органотропность → рак ЖКТ, опухоль мозга
· Афлотоксин – продуцируется плесневыми грибками. С влиянием микотоксинов связывают развитие первичного рака печени у представителей племени Банту в Африке. Климат территории, на которой проживает это племя, очень влажный, поэтому продукты питания быстро покрываются плесенью. Анализы показали, что в потребляемой пище содержится афлотоксин. Плесневые грибы выделены из различных пищевых продуктов, в том числе и изготовленных в заводских условиях (кофе, колбасы, прежде всего копчёные, крупы, хлебобулочные и макаронные изделия). → рак печени
Радиация
· Атомная энергия Роль ионизирующей радиации в этиологии злокачественных опухолей наиболее наглядно проявилась после атомных взрывов в японских городах Хиросима и Нагасаки в 1945 г., когда заболеваемость только лейкемиями возросла в 7 раз, и после аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 г., способствовавшей заметному росту заболеваемости раком щитовидной железы
· Рентгеновские лучи - «горная чахотка» у рудокопов Саксонии и Чехии, известная со средних веков, «рак рентгенологов» в начале XX века, «рак физиков-атомщиков» первой половины XX века.
· Радионуклиды (радиотерапия и диагностика). В 1929 г. у нескольких работниц одной из фабрик в г. Ампир (США) были обнаружены остеогенные саркомы. Во время первой мировой войны они раскрашивали циферблаты часов и лимбы военных приборов люминесцентной краской, содержавшей радиоактивные вещества (радий). Для удобства работы они периодически брали кисточку в рот и, истончив, таким образом, её кончик, обмакивали в краску. Радиоактивные изотопы инкорпорировались и накапливались в костях. Через 25 лет более 40 женщин погибли от саркомы.
· Ультрафиолетовое облучение. Солнечная радиация — основной естественный (природный) канцероген для всех многоклеточных обитателей суши. Именно поэтому наибольшая активность ферментов репарации ДНК зафиксирована в клетках эпидермиса. Привычка загорать на солнце увеличивает онкологический риск в 4—5 раз. У жителей южных районов злокачественные опухоли кожи встречаются в 5—6 раз чаще, чем у жителей Севера.
4. Факторы, снижающие противоопухолевые защитные механизмы организма. Воздействие на организм канцерогенных агентов, активация онкогенов и даже образование опухолевой клетки далеко не всегда приводят к формированию опухоли. Это возможно лишь при наличии важного условия — снижения эффективности механизмов противоопухолевой защиты, обеспечивающих антибластомную резистентность организма.
Патогенез опухоли или канцерогенез. Канцерогенез — длительный процесс накопления генетических повреждений; латентный период (период от начальных изменений в клетке до первых клинических проявлений) может составлять 10—20 лет. Возникновение опухоли — процесс многостадийный; выделяют три основные стадии канцерогенеза: инициации, промоции и прогрессии
I. Инициация – появление клетки с поврежденной ДНК. Мутация нескольких генов, регулирующих клеточное деление, под действием канцерогенов. Мутации, вызываемые канцерогеном, необратимы и поэтому могут обнаруживать себя при воздействии опухолевого промотора даже спустя большой промежуток времени. Такая клетка с измененным геномом может находиться долго вне деления (фаза покоя G0) и в таком случае не происходит реализации ее измененной генетической программы, - поэтому после действия канцерогенного фактора и появлением опухоли может пройти много лет.
II. Промоция (активизация, ускорение) - стимуляция клеточного деления различными факторами (промоторами), которые не являются канцерогенами и не повреждают ДНК, но способны увеличивать скорость размножения клеток.
Во время промоции трансформированная клетка получает стимул к размножению, опухоль начинает расти. Вещества, стимулирующие размножение трансформированных клеток, получили название промоторов.
Из опухолевых промоторов наиболее изучены форболовые кислоты. Эти вещества вызывают необратимую активацию тирозиновых протеинкиназ – ферментов, регулирующих транскрипцию различных генов, и вызывают опухоли с высокой частотой только после предварительного воздействия мутагенного инициатора.
К эндогенным промоторам относятся факторы роста и гормоны. Поэтому опухоли чаще возникают в местах длительной избыточной пролиферации клеток. Такая пролиферация имеет место в местах хронического воспаления слизистых оболочек (высокая концентрация факторов роста) и в гормонзависимых тканях под действием избыточных концентраций гормонов (гиперплазия эндометрия, ткани молочной железы вследствие гиперэстрогении).
Для возникновения опухоли необходимо воздействие инициатора и промотора: инициатор приводит к возникновению генетического дефекта в генах-регуляторах клеточного деления, а промотор способствует экспрессии (продукции поврежденных генов), увеличивая скорость деления клеток.
III. Прогрессия – озлокачествление – малигнизация (предпочтительное развитие более агрессивных клонов, т.е. селекция). Существовавшее когда-то представление о том, что рост опухоли — лишь количественное увеличение числа однородных клеток, чрезвычайно далеко от действительности. На самом деле наряду с количественным увеличением массы опухоли она постоянно претерпевает качественные изменения и приобретает новые свойства — все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию метастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, ее поразительную приспособляемость к меняющимся условиям. А наиболее приспособленными являются наиболее просто устроенные опухолевые клетки, которые утратили свои специализированные функции и сохранили только свойство беспредельного деления.
В настоящее время доказано клональное происхождение опухоли. Опухоль (клон) - потомство одной первичной клетки, которая в результате стадийного процесса приобрела способность нерегулируемого роста. Метастазы – то же потомство той самой клетки.
Клональная гетерогенность опухоли происходит из-за генетической нестабильности опухолевой клетки (нестабильность генома – новые мутации). Это приводит к появлению новых клонов, различающихся генотипически и фенотипически. Селекция отбирает самые живучие и злокачественные клоны. После химиотерапии остается всего 0,1% клеток опухоли, но так как клеточный цикл равен 24 ч, то опухоль может восстанавливаться через 10 суток и быть резистентной к химиотерапии.
Развитие опухоли — интерактивный процесс (акты «агрессии» со стороны опухоли чередуются с ответными «контрмерами» организма). Исход этой борьбы предопределен громадным потенциалом «агрессивности» опухоли, с одной стороны, и ограниченностью защитных ресурсов организма — с другой.
Влияние опухоли на организм
1. Нарушение обмена веществ
· Опухоль «ловушка азота» → в клетках злокачественной опухоли извращается синтез белков: исчезают многие собственные белки и в то же время появляются не свойственные клеткам белки. Поскольку опухоль интенсивно поглощает из крови огромное количество аминокислот, ее называют «ловушкой азота» ®белковая недостаточность
· Опухоль «ловушка глюкозы» → для злокачественной опухоли характерны низкая интенсивность тканевого дыхания, высокая активность гликолиза, поэтому опухоль нуждается в больших количествах глюкозы. Поглощая ее из крови она «обкрадывает» организм ® гипогликемия, ↑ молочной кислоты в крови, ацидоз.
· Опухоль «ловушка О2» → гипоксия
· Опухоль секретирует в кровь токсические вещества – цитокины (кахектин)
2. Боль – опухоль сдавливает ткани
3. Анемия
4. Гормональный дисбаланс
5. Кровотечения
6. Нарушение функции ЖКТ
7. Опухолевая кахексия. В патогенезе раковой кахексии главная роль отводится - кахектину – фактору некроза опухолей – он вызывает распад белков скелетных мышц, истощение жировых депо, отвращение к пище (анорексию).
Классификация опухолей
