Преждевременное половое развитие мальчиков и девочек (ППР) – наступление полового созревания до начала пубертатного периода – до 8 лет у девочек и 10 лет у мальчиков. Различают истинное и ложное ППР.
Истинное преждевременное половое развитие связано с прекращением тормозящего влияния гипоталамуса на синтез гонадотропных гормонов гипофиза.
1. Конституциональное (идиопатическое) истинное ППР – следствие конституционально обусловленного преждевременного прекращения тормозящего влияния гипоталамуса на переднюю долю гипофиза с активацией секреции гонадотропных гормонов. Каких-либо нарушений гипоталамической области при этом не обнаруживается. Дети развиваются по изосексуальному типу, совершенно правильно. Возможна беременность до 5 лет.
2. Церебральное истинное ППР связано с выраженным поражением гипоталамуса и вторичной активацией гонадотропных гормонов гипофиза. Причинами органического поражения гипоталамуса могут быть недоношенность и гипотрофия плода, тяжелый токсикоз беременности, асфиксия в родах, родовая травма, тяжелые инфекции и интоксикации в течение 1-го года жизни, церебральные инфекции (менингиты, менингоэнцефалиты, энцефалиты). При внутриутробном поражении гипоталамуса вторичные половые признаки появляются уже сразу после рождения, при токсико-инфекционном поражении – сразу после воздействия. Половое развитие протекает по изосексуальному типу в виде полной (развитие вторичных половых признаков и менструаций или эякуляций) и неполной форм (различная степень развития вторичных половых признаков при отсутствии менструаций или эякуляций).
Факторы органического поражения ЦНС приводят к развитию внутриутробной гидроцефалии – растягиванию и повышению давления в желудочках головного мозга, в том числе и на дно III желудочка (т.е. непосредственно на гипоталамус). Клинически это проявляется изменениями черепно-мозговых нервов, двигательной, рефлекторной и чувствительной сфер. Характерна умственная отсталость. Суточная экскреция 17-кетостероидов превышает возрастную норму, повышена экскреция 11-оксикетостероидов с мочой.
Ложное преждевременное половое развитие не связано с активизацией гипоталамуса и гипофиза.
1. Ложное ППР гонадного генеза обусловлено секрецией половых гормонов опухолевой тканью яичников или яичек (при этом гипоталамус и гипофиз остаются интактными). У девочек первым симптомом ложного ППР является менструально-подобные ациклические выделения при слабо развитых вторичных половых признаках (налицо нарушение последовательности полового созревания). У девочек причиной ППР гонадного генеза могут быть также фолликулярные кисты яичников до 3-4 см в диаметре. Они могут самостоятельно редуцироваться вместе с исчезновением признаков ППР («транзиторная форма ППР»).
2. Ложное ППР надпочечникового генеза возможно при вирилизирующих опухолях коры надпочечников (андростеромах) и адреногенитальном синдроме (АГС).
При андростеромах ППР идет по изосексуальному типу у мальчиков и по гетеросексуальному типу у девочек, выражается только в появлении вторичных мужских половых признаков, в то время как половые железы (яички, яичники) и матка соответствуют возрасту ребенка, а молочные железы никогда не развиваются. Топический диагноз устанавливается с помощью рентгенографии (оксигеносупраренография с введением кислорода в забрюшинное пространство), компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии.
При АГС имеется врожденный дефект ферментной системы коры надпочечников с нарушением синтеза кортизола – основного глюкокортикоида. При этом по принципу обратной связи, нарастает образование АКТГ гипофиза с усилением синтеза предшественников кортизола, из которых вследствие дефицита ферментов образуются андрогены с картиной ППР по изосексуальному типу у мальчиков и ППР по гетеросексуальному типу (вирилизация) у девочек. В случае выраженной гиперандрогенемии наружные половые органы у таких девочек ничем не отличаются от мужских (ложный женский гермафродитизм с отсутствием яичек в мошонке). В возрасте 3-5 лет у девочек под влиянием андрогенов начинается и прогрессирует вирильный гипертрихоз, в 8-10 лет появляются волосы на верхней губе и подбородке, «бакенбарды». Андрогены также стимулируют развитие мышц и костей, развитая мышечная ткань распределяется по мужскому типу, происходит быстрый рост трубчатых костей в длину, который останавливается к 10-12 лет из-за закрытия зон роста (благодаря хорошему развитию мышечной ткани такие дети выглядят как «маленькие Геркулесы»).
Для дифференцировки андростеромы и АГС проводится проба с преднизолоном: при АГС после нагрузки преднизолоном и блокировки вследствие этого выделения АКТГ суточный уровень метаболитов андрогенов (17-кетостероидов) в суточной моче снижается, при андростероме реакции на введение преднизолона нет, уровень 17-КС не меняется.
В диагностике ППР, после объективного осмотра ребенка, помогают определение уровня тестостерона, эстрогенов, ЛГ и ФСГ в крови и моче; рентгенография черепа в боковой проекции (исключение аденомы гипофиза); определение костного возраста (опережает календарный); осмотр гинеколога для девочек (регистрация состояния вульвы, шейки матки, симптома «зрачка», натяжения шеечной слизи, кольпоцитологии); УЗИ органов малого таза у девочек (при сомнительных данных – лапароскопия); неврологическое исследование (ЭЭГ, РЭГ); осмотр окулиста (изменение сосудов глазного дна при церебральном ППР).
Лечение истинного конституционного ППР не проводится, ребенок временно изолируется от детского коллектива (для адекватного психического развития). При церебральном истинном ППР, вызванном родовой травмой, нейроинфекцией, асфиксией, применяют блокаторы действия гонадотропных гормонов на органы-мишени (применение медроксипрогестерона ацетата ведет к обратному росту молочных желез, торможению роста и прекращению месячных). Могут назначаться также парлодел, андрокур, проверу.
В современной литературе появились сообщения о целесообразности назначения при ППР диферелина.
Диферелин (МНН – Трипторелин, Triptorelin) – синтетический декапептид, аналог гонадотропина рилизинг гормона. После короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин подавляет секрецию гонадотропина и, соотвественно, функцию яичек и яичников. Постоянное применение препарата ингибирует секрецию эстрогенов яичниками до состояния менопаузы, а также снижает секрецию тестостерона яичками.
Показания к применению – ППР. Форма выпуска – порошок 3, 75 мг для приготовления суспензии пролонгированного высвобождения для внутримышечного введения. Бофур Ипсен Фарма (Франция). Алма-Ата.
Схема применения: по 3,75 мг каждые 28 дней у детей с массой более 20 кг и 1, 875 мг каждые 28 дней у детей с массой менее 20 кг.
Диферелин применяется также для дифференцировки гонадропинзависимого ППР (центрального) от ППР, связанного с независимым от гонадотропинов повышением уровня половых гормонов (периферического).
За 10 минут до введения диферелина берется анализ крови на уровень ФСГ и ЛГ, далее внутримышечно вводится диферелин 0,1 мг, после чего через 1 час и через 4 часа после инъекции вновь определяются уровни ФСГ и Лг.
Для гонадотропинзависимого процесса характерно повышение уровня ЛГ в ответ на стимуляцию более 10 мЕд/мл.
Опухоли яичек и яичников, андростеромы при ложном ППР подлежат удалению с последующим гистологическим исследованием. Фолликулярную кисту яичника, вызвавшую ППР, по современным представлениям, удалять не рекомендуется, так как она самостоятельно подвергается обратному развитию.
Лечение АГС состоит в применении преднизолона, доза которого зависит от возраста, массы и степени гиперандрогенемии, контроль проводится по уровню тестостерона в крови или 17-кетостероидов в суточной моче. Терапию проводят длительно, отмена препарата приводит к подъему уровня андрогенов в крови и возобновлению вирилизации. При грубой вирилизации наружных половых органов проводится пластическая корригирующая операция.
Диспансерное наблюдение при нарушениях полового развития проводится эндокринологом не реже 1 раза в месяц постоянно. Критериями адекватности наблюдения и лечения являются нормальное половое развитие и рост.
Использованная литература: 1. М.А.Жуковский – Детская эндокринология. – М., Медицина, 1982. – С. 267-327, 356-362, 365-377. 2. Диспансерное наблюдение детей в поликлинике / под ред. К.Ф.Ширяевой – Л., Медицина, 1984. – С. 250-264. 3. А.В.Мазурин, И.М.Воронцов – Пропедевтика детских болезней. – М., Медицина 1985. – С. 32-36, 279-282, 293-301. 4. М.А.Жуковский, Е.В.Белихова – Методические указания по диспансеризации детей с различными эндокринными заболеваниями. – М., 1970. 5. Справочник-путеводитель практикующего врача. 2000 болезней от А до Я. – Под ред. И.Н.Денисова, Э.Г.Улумбекова. – М., ГЭОТАР, 1999. – С. 15-16, 377-378. 6. М.И.Балаболкин, Н.А.Зарубина – Заболевания, связанные с недостаточностью гормона роста. – 1999. – https://www/clinpharma.com/libery/endo/part3-12/htm. 7. М.И.Балаболкин, Н.А.Зарубина – Акромегалия и гигантизм. – 1999. – https://www/clinpharma.com/libery/endo/part3-11.htm. 8. М.И.Балаболкин, Н.А.Зарубина – Заболевания половых желез. Гормоны половых желез. – 1999. – https://www/clinpharma.com/libery/endo/part3-10.htm. 9. О.В.Артюкова – Нарушения полового развития. – 1999. – Русский Медицинский Сервер. – Детская гинекология. 10. Т.В.Капитан – Пропедевтика детских болезней с уходом за больными детьми. – М., «МЕДпресс-информ», 2004. – С. 73-75, 538-540. 11. Р.Б.Базарбекова и соавт. – Истинное ППР: диагностика и лечение. Методические рекомендации. – МЗ РК, Астана, 2007.
экспериментов