Введение
Сахарный диабет представляет собой значительную проблему общественного здравоохранения во всем мире и признается в качестве причины преждевременной смерти и инвалидности.
1. Согласно Всемирной организации здравоохранения, число людей, больных СД в мире увеличилось до 422 миллионов взрослых в 2014 году и вызвало 1,5 миллиона смертей.
2. В Соединенных Штатах, снижается число недавно выявленного СД, но он остается на рекордно высоком уровне с 29 миллионами диагнозов, зарегистрированными в 2016 году (https: //www.cdc.gov/chronicdisease/resources/publications/aag/diabetes.htm). СД был седьмой ведущей причиной смерти в 2013 году, и данные показывают, что у пациентов с диабетом в два раза чаще развиваются сердечные осложнения в более молодом возрасте по сравнению с недиабетиками.
3. Экономическое бремя для СД остается высоким. Прямые и косвенные расходы составляют 245 млрд. долл. для США.
4. Предупреждение СД, ранняя диагностика и задержка прогрессирования заболевания являются важными мерами во избежание опасных для жизни осложнений. В настоящем руководстве подчеркивается важность персонализированного подхода к пациентам с СД, рекомендуется использовать современные подходы к фармакотерапии пациента для лечения.
5. Многоступенчатый подход к управлению СД включает в себя этапы, такие как идентификация типа диабета, выбор гликемической цели, использование лекарств на основе доказанной эффективности и профилей побочных эффектов. Кроме того, устранение сопутствующих заболеваний, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и консультирование пациентов по здоровому образу жизни, является компонентом персонализированного ухода за диабетом. Генетические находки в оценке риска СД, патофизиологии, диспозиции и эффективности лекарственных средств, используемых при СД, позволяют расширить определение специфической для пациента терапии. В центре внимания этой статьи будет обзор генетических данных в области патофизиологии и ассоциации риска СД и фармакогенетики общих оральных препаратов для снижения уровня глюкозы с последующим обсуждением фармакогеномического вклада в персонализированную терапию.
Фармакогенетическое представление сахарного диабета
Хотя СД подразделяется на четыре общие категории, основанные на патофизиологии, возможна дальнейшая дифференциация на основе генетических компонентов. В остальной части этого раздела мы сосредоточимся на полигенном СД 2 типа (T2DM) с некоторым обсуждением моногенных форм диабета, которые включают диагноз для молодого (MODY) и неонатального СД (NDM).
Сахарный диабет 2 типа - полигенная, многофакторная болезнь
СД 2 типа является наиболее распространенным типом диабета, и его полигенность подтверждается многими линиями доказательств, демонстрирующих как отчетливую семейную агрегацию, так и отсутствие менделевской сегрегации. Патофизиология СД 2 типа включает множественные аномалии в регуляции гомеостаза глюкозы. Поиск генов риска восприимчивости, участвующих в патофизиологии СД 2 и наблюдаемых фенотипов, продолжается уже несколько десятилетий. Несколько стратегий, которые были применены, включают в себя связь, ген гена-кандидата, генома и общесоюзные ассоциации. Также были использованы новые подходы, такие как подход, основанный на феномене общего феномена фенотипа с обследованием клинически подтвержденных фенотипов с вариантами в известных генах восприимчивости для проверки связанных с диабетом генов и путей.
Генетические исследования кандидатов (CGS) сосредоточены на генах, связанных с рассматриваемым заболеванием, и априорные знания о любых механистических ролях в пути заболевания. Гены, участвующие в гомеостазе глюкозы, особенно те, которые кодируют пути продуцирования, секреции и реакции инсулина (такие как рецептор инсулина [INSR], гликогенсинтаза 1 [GYS1], транспортер глюкозы 4 [GLUT4] и сайт-рецептор инсулина-1 [IRS -1]) были основным направлением СД 2 типа В целом, вклад CGS в действительные генетические ассоциации с СД 2 типа был ограниченным и иногда невоспроизводимым из-за плейотропности заболевания, малыми размерами выборки, высокими затратами генотипирования и низким генетическим сигналом пропускная способность. Несмотря на эти недостатки, CGS привел к идентификации общих вариантов в подтвержденных генах восприимчивости, таких как гамма-рецептор активированного пролифераторомпероксисом (PPAR-γ) и KCNJ11, кодирующий компонент, восстанавливающий внутрь Kir6.2 бета-клетки ATP-чувствительный калийканал (канал KATP)
Широкомасштабные исследования генома (GWAS) представляют собой комплексные исследования, в которых используется беспристрастный и гипотетический подход к допросу всего генома для ассоциаций между генетическими вариантами и наблюдаемыми фенотипами. Поскольку GWAS - это особый тип исследований с использованием случайного контроля, где отдельные геномы субъектов с болезни (случаи) сканируются на генетические маркеры, отличающиеся по частоте от контрольных субъектов, есть потенциальная способность обнаруживать новые генетические локусы, лежащие в основе предрасположенности к СД 2 типа и его развития. Некоторые ограничения (небольшой размер выборки, низкий по всему) диабета CGS были преодолены с помощью GWAS и из-за высокомощного характера этого подхода многие генетические локусы были обнаружены и / или подтверждены. Начальный набор исследований GWAS по диабету был опубликован десять лет назад, и около десятка локусов были сильно связаны с риском СД 2 типа через эти исследования. Действительно, самый сильный генетический сигнал (ы), связанный с датой с чувствительностью к диабету, был обнаружен с помощью одиночных нуклеотидов деполиморфизмов (SNP) в транскрипционном факторе 7-like 2 (TCF7L2). Эти локусы были обнаружены методом маркерного анализа микросателлинов всего генома в когорте из 1000 исландских субъектов 16 и впоследствии подтверждены и реплицированы в СД 2 GWAS. Белок, кодируемый TCF7L2, представляет собой коробку с высокой мобильностью, содержащую фактор транскрипции, постулированный для воздействия на риск диабета через дисфункцию бета-клеток поджелудочной железы через сигнальный путь Wnt. Другие подтвержденные сигналы включают SNP в ассоциированных с KCNJ11, PPAR-γ, жировой массе и ожирении (FTO). Как и во время последнего доступа, общедоступный каталог публикаций NHGRI-EBI опубликованных исследований по геному 18 содержит более 157 исследований GWAS по диабету с более чем 1500 ассоциациями на уровнях значительного уровня генома (p = 5 × 10-8). Одно из предельных предположений подходаGWAS заключается в том, что генетические варианты, сообщающие восприимчивость к заболеванию, являются общими (более 5% частоты) в изученных популяциях, предположение, которое не подтвердилось с СД 2 типа. Было высказано предположение, что только часть наследуемости объясняется общими вариантами и что комбинации редких аллелей небольшого размера эффекта более вероятно объясняют большую долю наследуемости СД 2 типа. Эта редкая гипотеза варианта все еще не доказана. Недавнее исследование, проведенное двумя крупнейшими консорциумами GWAS по диабету, показало, что широкомасштабное секвенирование не подтверждает идею о важной роли низкочастотных редких вариантов предрасположенности к СД 2 типа.
Моногенный синдром диабета
Синдром моногенного диабета охватывает гетерогенную группу аутосомно-наследственного диабета с одним геном, который не может быть классифицирован как СД 1-го типа или СД 2 типа.
Синдром можно разделить на две основные формы: MODY и NDM.
Злокачественный диабет молодых (MODY)
MODY (в отличие от полигенного СД 2) возникает из-за моногенных дефектов функции бета-клеток поджелудочной железы с небольшим или отсутствующим дефектом в действии инсулина. Клинические особенности MODY включают аутосомно-доминантное наследование, раннее начало (до 25 лет), отсутствие ожирения и доказательство функции бета-клеток, наблюдаемое при эндогенной секреции инсулина. В настоящее время существует около 13 различных типов MODY (1 - 14), связанный с аномалиями в более чем шести разных локусах на разных хромосомах и классифицированных дефицитным геном, вызывающим наблюдаемый фенотип. MODY составляет около 1-4% всех педиатрических случаев СД, и поскольку представленные характеристики включают те, которые связаны либо с СД 1 (раннее начало, низкая масса тела) или СД 2(сохраненная функция бета-клеток, семейная агрегация), неправильное диагностирование является обычным.
MODY 1, 2 и 3 наиболее хорошо характеризуются всеми подтипами MODY. MODY 1 составляет около 10% случаев в охарактеризованных когортах субъектов MODY.Он вызван мутациями в HNF4α, кодируя фактор транскрипционного фактора hepatocytefactor 4-alpha.A дефект в аналогичном ген-модификаторе, HNF1α отвечает за наиболее распространенный подтип MODY 3, который вместе с MODY 2 составляет около 50% всех случаев. Эти факторы транскрипции печени способствуют транскрипции множественных генов, связанных с метаболизмом глюкозы и производством, и секрецией инсулина.
MODY 2 обусловлен мутациями гена глюкокиназы (GCK), вызывая снижение функции глюкокиназы, фермента, ответственного за гомеостаз уровня глюкозы в крови в бета-клетках поджелудочной железы Полученное нарушение фосфорилирования глюкозы в печени отвечает за очень умеренную гипергликемию, наблюдаемую у пациентов с MODY 2
Неонатальный синдром СД (NDM)
Синдром неонатального СД - редкая форма диабета, представляющая в течение первых 6 месяцев жизни. Младенцы с НСД не производят достаточного количества инсулина, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. Примерно у половины из представленных пациентов состояние сохраняется и называется постоянным НСД (ПНСД). В другой половине случаев условие исчезает в младенчестве и называется переходным NСД. NСД имеет ряд связанных с ним генетических причин, включая вариации генов, таких как KCNJ11, ABCC8, GCK, INS и ZFP57. Наиболее частыми причинами являются мутации в KCNJ11 иьABCC8, два гена, кодирующих различные субчастицы зависимого от АТФ калиевого канала в бета-клетках поджелудочной железы. Эти мутации служат для снижения секреции инсулина путем предотвращения деполяризации мембран.
Фармакогенетические рекомендации для общей терапии сахароснижающей терапии
Различные средства доступны для лечения СД. Они отличаются своими механизмами действия и эффективности, а также способностью достичь целей лечения СД, таких как профилактика макрососудистых и микрососудистых осложнений. Кроме того, антигипергликемические агенты классифицируются по их склонности к возникновению побочных эффектов, которые отрицательно влияют на лечение болезни
Метформин
Метформин относится к классу бигуанидов (пероральные сахароснижающие препараты). Несмотря на то, что многие аспекты действия метформина все еще не установлены, постулируется, что он оказывает влияние на снижение уровня глюкозы многими плейотропными механизмами. Одной из основных гипотез является активация активированной AMP-активированной протеинкиназы (AMPK), индуцированная метформином. Кроме того, метформин предотвращает гипергликемию, уменьшая абсорбцию глюкозы в кишечнике и увеличивая поглощение и использование периферической глюкозы. Эффект снижения уровня глюкозы метформином сильно варьируется, при этом 35% пациентов не могут достичь начального снижения глюкозы. Около трети пациентов не могут достичь адекватный гликемический контроль при первоначальной монотерапииметформином, и со временем многие пациенты становятся менее чувствительными (реагирующими) на его понижающие глюкозу эффекты.Генетический вклад в эту изменчивость ответа был изучен с акцентом на фармакокинетику и фармакодинамикуметформина.
Метформин - доказательства фармакогенетических ассоциаций
Хотя фармакодинамические мишени метформина не установлены, фармакогенетика ответа на фармакодинамикуметформина была изучена с использованием как CGS, так и GWAS. Один из наиболее перспективных результатов был обнаружен в исследовании «Генетика DARTS (GoDARTS)». GoDARTs было широкомасштабным исследованием с 1024 пациентами больных СД 2 типа наметфомине, подмножестве от 3200 пациентов, получавших metformin, от родительского аудита и исследований в области диабета Великобритании в исследовании TaysideScotland (DARTS). DARTS нацелился на выявление всех пациентов с диабетом в сообществе Tayside с использованием электронных регистрационных связей нескольких источников данных и сравнивать установление случаев с регистрами первичной помощи. Субъекты в субисследованииGoDARTs согласились на исследование своих геномов. В этом GWAS была обнаружена сильнейшая связь с ответом метформина с интронным вариантом (rs11212617) вблизи гена-кандидата, АТМ или мутантного гена-атаксии telangiectasia, который кодирует серин / треонин-киназу.тМалый C-аллель rs11212617 был связан с успешными результатами лечения метформина; определяемый как снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) и способность достигать целевых значений HbA1c целевых лекарств ≤ 7%.Было высказано предположение, что мутации в гене ATM могут влиять на регуляцию AMPK на верхнем уровне и изменять гликемический ответ на метформин.
Rs11212617 при изучении в трех других когортах поддерживал положительную связь между аллелем аллелей C и метформином, ассоциация была подтверждена в метаанализе только трех когорт и в сочетании с двумя ранее опубликованными исследованиями. Программа профилактики диабета (DPP), еще одно большое когортное исследование СД 2 типа, не продемонстрировали связи между этим верхним вариантом банкомата и эффектом метформина в замедлении прогрессирования диабета от нарушения толерантности к глюкозе. Эти различия, скорее всего, связаны с различными фенотипами (преддиабетом и явным диабетом) и результаты исследований (влияние на заболеваемость диабетом и способность достигать целей лечения) в DPP и других исследованиях.
Фармакокинетические исследования, направленные на объяснение различий в воздействии и реакции метформина, в основном были сосредоточены на вариациях в генах, кодирующих OCT1, OCT2 и MATE1. Множественные генетические варианты в SLC22A1 были связаны с уменьшенной эффективностью метформина и увеличенным клиренсом почек. Исследование GoDARTS не повторяло ассоциаций между двумя распространенными вариантами SLC22A1 (rs12208357, rs72552763) и гликемическим ответом. Исследование DPP(программа профилактики диабета) обнаружило новый вариант SLC22A1 (rs683369), связанный с 31% -ным снижением риска развития диабета у пациентов, получавших метформин, и также были подтверждены варианты SLC47A1, которые ранее были связаны с повышенным ответом на метформин.
Сульфонилмочевина
Сульфонилмочевины (SUs) представляют собой секреторные средства для инсулина, которые, как показано, являются эффективными при лечении СД 2 типа, создавая благоприятный понижающий эффект гликированного гемоглобина и рекомендуются для использования в сочетании с другими агентами для лучшего контроля уровня глюкозы в крови.SUs связываются с их целевым сайтом на бета-ацетале поджелудочной железы клетки; рецептор сульфонилмочевины типа 1 (SUR1), кодируемый ABCC8, член суперсемейства, связывающегося с ATP-связывающим геном кассеты. Когда SUs связываются с SUR1, он приводит к закрытию канала KATP бета-клеток поджелудочной железы, вызывая деполяризацию мембраны и инициирование приток кальция с последующим экзоцитозоминсулинсодержащих везикул и повышенной секрецией инсулина.
Сульфонилмочевины - Фармакокинетика / Фармакодинамика
Фармакокинетика и фармакодинамическая реакция сульфанилмочевины хорошо охарактеризованы. СМ подвергаются обширному и переменному метаболизму печени цитохромом P450 2C9 (CYP2C9). Показано, что полиморфизмы в CYP2C9 являютсяодной из причин изменчивости скоростей элиминации большинства видов сульфанилмочевины
Реакция на терапию SU зависит от функции бета-клеток, фармакокинетических различий между пациентами и текущего состояния СД 2типа. Межпартийная изменчивость в ответ на лечение СД наблюдается с провалом терапии и частотой гипогликемии. Первичный сбой с сульфанилмочевинойсообщается у 10-20% пациентов и вторичный отказ у 5-7% пациентов. Данные исследований показывают, что гипогликемия развивается у 31% пациентов в течение первого года начала терапии препаратами СМ, прогрессируя до 38% пациентов на 5 лет терапии. Согласно одному метаанализу, частота тяжелой гипогликемии у пациентов, получавших СМ, составила 0,8%.
Сульфонилмочевины - Доказательства фармакогенетических ассоциаций
На сегодняшний день крупнейшим клиническим исследованием на основе фармакогенетики было исследование GoDARTS с 1073 пациентами, половина из которых была монотерапией СМ, а половина - двойной терапией (СМ + metformin). В этом исследовании пациенты с двумя копиями CYP2C9 * 2 или * 3 аллелей были в 3,4 раза более вероятными для достижения целевого лечения уровня HbA1c <7% по сравнению с пациентами с 2 копиями аллеля типа CYP2C9 Альтернативные аллельные носители с меньшей вероятностью испытывали неудачу лечения с монотерапией СМ. Имеются сообщения об ассоциациях между генотипами CYP2C9 и риском гипогликемии. Первоначальное исследование, проведенное Holstein и его коллегами, показало отношение шансов 5,2 для * 2 / * 3 и генотипы * 3 / * 3 для риска судорожной гипогликемии, вызванной SU, 43, но последующее 10-летнее последующее исследование не подтвердило эти данные.44 Подтверждая роль CYP2C9 в метаболизме SU, исследование и исследования GoDARTSГольштейн и его коллеги 41,43,44 также подчеркивают, что определение генотипа CYP2C9 может оказаться недостаточным для прогнозирования реакции SU. Перевод этих исследований на основе генов PK на клинические исходы, такие как уровень глюкозы в сыворотке натощак и гипогликемия, показал лишь незначительные эффекты, которые, скорее всего, ограничивали размер выборки и отсутствие статистической мощности.
Для терапии СМ начальные исследования CGS были сфокусированы на генах ABCC8 и KCNJ11, кодирующих SUR1 и Kir6.2, различные субъединицы панторальных β-клеточных каналов KATP на основе априорных знаний об их связи с диабетом. Результаты были согласованы для вариантов, ранее связанных с СД 2 типа;
E23K (rs5219) в KCNJ11 и S1369A (rs757110) в ABCC8, два плотно связанных варианта, встречающихся вместе как гаплотип из-за сцепления. Этот гаплотип оказался менее чувствительным к обработке СМ invitro. Клинические исследования зондирующих ассоциаций этих вариантов с терапевтическим ответом или возникновением гипогликемии оказались двусмысленными с некоторыми исследованиями, показывающими положительную связь, а другие не проявляют ассоциации. Следует отметить тот факт, что исследования различались по сравнению с используемыми дозами, исследованиями результатов, этнических групп, когортных характеристик и размера выборки.
С появлением целостных технологий секвенирования генома были обнаружены новые генетические локусы, связанные с T2DM и SU-ответом, наиболее реплицируемыми являются локусы TCF7L2. В 901 пациентах, GoDaRTS, интронный SNP, rs12255732, в TCF7L2 был сильно связан с ответом SU.48 TCF7L2 экспрессируется в бета-клетках поджелудочной железы, а аллели с уменьшенной функциональностью связаны с более низкой секрецией инсулина, предполагающей прямую или косвенную роль функции бета-клеток. Индивидуумы с 2-мя экземплярами варианта Т-аллеля в 2 раза меньше шансов достичь целевых уровней HbA1C ниже 7% в течение 1 года лечения по сравнению с 2-мя экземплярами варианта G rs12255732.48. Эти результаты были подтверждены другими независимыми исследованиями. Другой вариант интрона в TCF7L2; rs7903146 был связан с более низким ответом и повышенным риском неудачи лечения для носителей Т-аллеля по сравнению с генотипами CC.48,49 Другие PD-цели, такие как субстрат-рецептор инсулинового рецептора-1, кодируемый геном IRS-1, были связаны с T2DM и SU ответ. Наиболее распространенный вариант в IRS-1, rs1801278 был связан с повышенным риском вторичной недостаточности терапии SU в двух отдельных когортах пациентов с СД 2типа
Хотя их использование ограничено из-за риска серьезных неблагоприятных событий, таких как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и рак мочевого пузыря, тиазидные препараты (TZD) все еще играют роль в фармакотерапии диабета. Решение использовать TZD у пациента производится после тщательной оценки риска и выгоды. TZD являются сенсибилизаторами инсулина, которые увеличивают инсулинзависимую выработку глюкозы, уменьшают выработку глюкозы в печени и уменьшают количество циркулирующих свободных жирных кислот. TZD действуют путем активации PPAR-γ; активированный рецептор затем связывается с элементами ответа ДНК и контролирует экспрессию генов, участвующих в поддержании метаболического гомеостаза.68 Активация PPAR-γ в зрелых жировых клетках индуцирует экспрессию генов, участвующих в каскаде сигнализации инсулина, и в результате улучшает чувствительность к инсулину при диабетическом пациентов. Кроме того, эти гены продемонстрировали снижение резистентности к инсулину.
Как видно из других OGLT, наблюдается выраженная межличностная изменчивость в ответ на лечение TZD. Клинические исследования пиоглитазона и росиглитазона показывают, что от 12 до 45% пациентов с T2DM не смогли достичь достаточного снижения уровня глюкозы в плазме натощак и / или концентраций HbA1c.70
Тиазолидиндионы - Фармакокинетика / Фармакодинамика
Были оценены TZD и влияние вариации генов ПК на ответ. Сообщалось, что TZD преимущественно метаболизируются полиморфным цитохромом P450 2C8 (CYP2C8) и в гораздо меньшей степени CYP2C9 и CYP3A4. Сообщается, что генетическое изменение CYP2C8 оказывает влияние на PK росиглитазона со значительно более низкой площадью под кривой (AUC) и более высоким оральным клиренс для * 1 / * 3 субъектов по сравнению с * 1 / * 1 субъектами. Несмотря на гипотезу о том, что снижение метаболической активности вариантов CYP2C8*2 и *3 приведет к снижению метаболизма и повышению уровня препаратов, клинические исследования не подтверждают эти предположения, вместо этого они показали более высокий клиренс и более низкий AUC для испытуемых с двумя копиями аллелей *3 по сравнению с диким типом.72 Аллель CYP2C8 * 3 относительно редок у кавказцев, и корректировки исходных переменных, возможно, снизили влияние генетической изменчивости на розиглитазон PK. Кроме того, TZD представляют собой субстраты OATP1B (SLCO1B1), основного белка-переносчика органического аниона, ответственного за их активное перемещение в гепатоциты. Совместное исследование влияния полиморфизмов CYP2C8 и SLCO1B1 было недавно проведено у 833 шотландских пациентов с СД2, применявших TZD.51 Результаты показали что, хотя вариант CYP2C8 * 3 был связан с уменьшением гликемического ответа на росиглитазон, общий вариант SCLO1B1 521T> C, с другой стороны, был связан с повышенным гликемическим ответом. Подгруппа пациентов, известных как высоко отзывчивые на основе комбинированного CYP2C8 (*1/*1) и SCLO1B1 генотипов (CC) имели HbA1 на 0,39% ниже с росиглитазоном в сравнении с плохо отзывающимися.
В исследованиях по TZD и PD были достигнуты большие успехи. Многие исследования на сегодняшний день сосредоточены на полиморфизмах в гене PPAR-γ, что является последовательно первым выбором, поскольку он кодирует сайт связывания для TZD-лигандов (рис. 5). Ген PPAR-γ содержит общий несинонимичный SNP, rs1801282, который приводит к замене полина на аланин в кодоне 12(Pro12Ala), отмеченный в более чем 50 исследованиях по чувствительности к диабету.73 Метаанализы этих ассоциаций показывают почти 20% -ное снижение риска СД2 для носителей Ala12 аллели по сравнению Pro12. Клинические трансляционные исследования проводились в ассоциациях с аллелем Ala12 и изучали ответ на терапию TZD у пациентов с риском и пациентов с СД2. 16 стр. Сообщения о аллеле Ala12 и ответе на TZD у пациентов с диабетом противоречивы. В то время как одно исследование не показало разницы в частоте испытуемых с одной копией аллеля Ala12 75, другое исследование сообщило о более высокой частоте аллеля Ala12 у пациентов, отвечавших на пиоглитазон.76 Исследование, проведенное Kang с коллегами, сообщило о значительно более высоком ответе на розиглитазон в течение 12 недель у субъектов Ala12 по сравнению с гомозиготными субъектами Pro12 (43,72% против 86,67%).50 Опять же, основные различия между исследованиями, И снова ключевые различия между исследованиями, которые, возможно, способствовали непоследовательным результатам, включают различия в типе TZD, продолжительности лечения, критериях включения, исходных метаболических состояниях и этнической принадлежности. Другим не PPAR-γ геном TZD целевым, является ген ADIPOQ, который кодирует адипонектин (рис. 5). Низкие уровни адипонектина были связаны с резистентностью к инсулину и TZD, как известно, повышают уровень адипонектина, который может частично способствовать повышению чувствительности к инсулину.74 Общие экзонный (45T>G; rs16861194) и интронный (276G>T; rs1501299) SNPs (одиночные нуклеотидные полиморфизмы) in ADIPOQ были изучены. Носители варианта 45G и аллелей дикого типа 276G, как самостоятельно, так и в сочетании гаплотипов, имели меньшее снижение глюкозы в плазме натощак и HbA1c по сравнению с пациентами, несущими другие аллели.52 В дополнение к исследованиям, проводимым с целью определения ответа на лекарства, возникновение многочисленных тревожных и ограничивающих неблагоприятных последствий ТЗД также привело к генетическим исследованиям любых связанных с ними механизмов. Одно из исследований показало связь между увеличением веса и одиночным полиморфизмом нуклеотида в гене перилипина.77 Генетическое под-исследование оценки снижения диабета при исследовании рамиприла и розиглитазона (DREAM) показало значительную связь с отеком индуцированным розиглитазоном и rs6123045 в ядерном факторе активированного T-клеточного цитоплазматического кальцинейрин-зависимого гена 2 (NFATC2) у европейцев.78 Стр 17. Ни одно из этих исследований еще не реплицировано. Другие PD гены связанные с TZD были изучены без заявлений о воспроизведении (исследований).
Gliptins
Глиптины, также известные как ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP4), классифицируются как инкретиновые миметики. Они представляют собой более новые средства, которые оказывают свое действие путем ингибирования ключевого фермента в пути передачи инкретина, предотвращающего деградацию агониста рецептора эндогенного глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и ингибиторного пептида желудка (GIP).GLP-1 секретируется кишечником после приема пищи и действует для индукции секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, подавляет высвобождение глюкагона, ингибирует опорожнение желудка и уменьшает аппетит. Ингибирование деградации GLP-1 приводит к длительной секреции инсулина и ингибированию глюкагона.79
Gliptins - Доказательства фармакогенетических ассоциаций
С точки зрения их метаболического профиля ингибиторы DPP-4 не являются типичными субстратами ни для цитохрома P450 (за исключением саксаглиптина, метаболизированного CYP3A4/A5), ни для любых крупных семейств переносчиков, так как их основным методом очистки является почечная экскреция.7 В связи с относительно недавним выходом этих препаратов на рынок было проведено очень мало фармакогенетических исследований.80 Исследования по генетическому влиянию на секрецию инсулина после введения человеческого GLP-1 здоровым людям могут быть экстраполированы для объяснения наблюдаемых различий в ответе на агонисты рецептора GLP-1 и ингибиторы DPP-4. Недавнее исследование 't Hart и его коллег показало SNP (одиночные нуклеотидные полиморфизмы), rs7202877 вблизи локусов CTRB1 и CTRB2 повлияло на реакцию ингибитора DPP-4 у пациентов с СД2.81. 18 стр. Локус CRTB кодирует пищеварительный фермент химотрипсин, важный регулятор эндогенного пути.79 G аллель rs7202877 ранее ассоциировался с повышенным риском СД1 и уменьшением риска для СД2.14 В исследовании «t Hart» аллель rs7202877 G ассоциируется с усиленной секрецией GLP-1 у здоровых лиц и уменьшенным ответом на лечение ингибиторами DPP-4 у пациентов с СД2.
Персонализированная стратегия лечения СД
Ведения пациентов с СД представляет большую проблему. Неэффективное лечение, риск гипогликемии и выбор соответствующих препаратов на основе патогенеза заболевания создает необходимость в использовании прецизионной (прицельной) медицины при СД. При наличии такого количества различных классов лекарственных средств, руководства рекомендуют использование индивидуальных подходов при разработке планов лечения пациента. Клиницисты должны выбрать стратегию лечения и цели терапии, которые приносят наибольшую пользу с наименьшим ущербом. Для решения вопроса об эффективности широко используемых препаратов для лечения диабета в различных группах пациентов было предложено провести национальное рандомизированное интервенционное исследование. Подходы к снижению гликемии при диабете: сравнительное исследование эффективности (GRADE) в настоящее время регистрирует взрослых пациентов с историей СД до 10 лет и в настоящее время на монотерапииметформином. Пациенты разделены на 4 группы, получают метформин с глимепиридом, ситаглипином, лираглутидом или базальным инсулином гларгином. Первичным критерием результата является время основной неудачи лечения, определяемого HbA1c> 7% в течение 4 - 7 лет. Исследователи проведут сравнение индивидуальных реакций на лечение с учетом неблагоприятных явлений, переносимости, микроваскулярных и макроваскулярных осложнений, качества жизни и экономической эффективности. Фенотипы участников будут изучены, чтобы помочь в выборе оптимального диабетического препарата(ов).Результаты GRADE должны давать дополнительные указания при выборе диабетического препарата и использовании персонализированного подхода при ведении СД. Несмотря на многочисленные факторы, которые врачи должны учитывать при выборе стратегии лечения СД, еще есть возможности для включения фармакогеномики для более персонализированного управления СД
Использование генетики для прогнозирования СД
Основные исследования и метаанализы генетических исследований риска диабета дали много генетических взаимосвязей, которые повышают наше понимание патофизиологии СД2. Хотя эти исследования объясняют лишь небольшую долю генетического вклада в фенотип, ассоциации могут использоваться для улучшения классификации болезней. Одним из примеров этого является использование показателей генетического риска (GRS) для прогнозирования риска развития диабета. Оценки GRS обычно взвешиваются участниками, и количество аллелей риска на SNP (одиночные нуклеотидные полиморфизмы) суммируется по общему количеству типичных SNP, связанных с риском развития диабета. Исследование сердца Фреймингема (FHS) и DPP являются репрезентативными когортами, которые успешно использовали этот подход для прогнозирования риска диабета. В FHS GRS, основанная на 18 аллелях риска, предсказывала новые случаи диабета с немного лучшим прогнозом риска, чем общие факторы риска (такие как индекс массы тела, гипертония, артериальное давление, семейная история диабета, этническая принадлежность и возраст) В DPP высокий показатель GRS (основанный на 34 аллелях риска) был связан с повышенным риском развития диабета, но впоследствии был ослаблен введением образа жизни в аналитическую модель Хотя эти факты служат примером того, как фармакогеномика может быть включена в парадигму предотвращения риска, задача выбора наиболее релевантных и клинически подтвержденных вариантов риска - это то, что еще предстоит совершить.
Применение фармакогеномики при синдроме моногенного диабета
Для борьбы с болезнями наиболее широкое применение фармакогенетикина сегодняшний день было с моногенными формами заболевания. Идентификация правильного подтипа MODY оказывает огромное влияние на лечение. Для исключения TNDM пациентам, страдающим сахарным диабетом в первые 6 месяцев жизни, рекомендуется пройти тестирование на мутации в KCNJ11 и ABCC8. Идентификация подтипа NDM значительна поскольку связана с мутациями, в каналах KATP бета-клеток поджелудочной железы, и их ролью в руководстве выбором лечения. Действие SU на эти каналы вызывает повышенную секрецию инсулина, что делает их наиболее идеальными агентами для управления NDM. Пациенты с TNDM по сравнению с пациентами с PNDM, вероятно, имеют значительно более высокую эндогенную продукцию инсулина, что делает их гораздо более чувствительными к сульфонилмочевинам.23 Таким образом, они могут успешно лечиться с помощью SU с низкой дозой вместо стандартной терапии инсулином по сравнению с более высокими дозами SU для PNDM. Переход от инсулина к сульфонилмочевинам следует производить только после молекулярно-генетического диагноза. Для диагностики и лечения MODY и NDM приняты руководства и протоколы, а также калькулятор вероятности MODY для клинического контроля.
Пациенты с MODY 1 и 3 являются основными целями персонализированной терапии, о чем свидетельствуют сообщения об относительно безопасном переходе от инсулина к SU монотерапии у этих пациентов. Обнаружение того, что эти пациенты обычно гиперчувствительны к SU, делает такой переход возможным. Эта гиперчувствительность к SU объясняется пониженной регуляцией генов HNF1-альфа и HNF4-альфа в печени, что приводит к снижению поглощения печеночных сульфонилмочевин и увеличению их уровня в общей циркуляции.
Персонализированный выбор стратегии лечения может не всегда включать фармакотерапию, парадигму, наблюдаемую с соответствующей идентификацией пациентов с MODY 2, часто ошибочно диагностированным подмножеством.8 Индивидуальный выбор стратегии лечения не всегда может соответствовать парадигме, соответствию пациентов идентификации по MODY 2, часто ошибочно относят к подгруппе. Эти пациенты проявляют умеренную гипергликемию, которая улучшается сама по себе и, как правило, не прогрессирует до явного диабета со связанными макро- и микрососудистыми осложнениями с большей скоростью, чем у обычных пациентов. Следовательно, пациенты с MODY 2 обычно не нуждаются в фармакотерапии и могут управляться только с помощью диеты.8
В идеале клиницисты должны знать, что пациентам с началом диабета до 25 лет следует направлять на генетическое тестирование, чтобы исключить MODY и предотвратить неправильное диагностирование. Руководящие принципы Международного общества по педиатрическому и подростковому диабету (ISPAD) содержат очень подробные рекомендации относительно того, когда следует подозревать присутствие Руководящие принципы Международного общества по педиатрическому и подростковому диабету (ISPAD) содержат очень подробные рекомендации относительно того, когда следует подозревать присутствие MODY.23 Руководящие принципы Американской диабетической ассоциации также содержат рекомендации по скринингу MODY у детей и подростков, первоначально диагностированных с СД в течение первых 6 месяцев жизни.5 Генетические тесты для генов, связанных с MODY, и лаборатории, одобренные CLIA для такого тестирования доступны в реестре генетических тестов. 86 Национальный реестр моногенного диабета пациентов MODY полезен для дальнейшего руководства по текущим исследованиям и стратегиям лечения.
Фармакогеномика в прогнозировании реакции на терапию
Что касается фармакогенетики OGLT, метформин по-прежнему является ориентиром первой линии монотерапии диабета. Изменчивость реакции и неудачи лечения с метформином явно свидетельствует о дифференциальном эффекте, который может быть генетически вызван. Варианты генов метформина PK и транспортера были наиболее широко изучены и значительно продвинули наши знания фармакогеномикиметформина. Реплицированные варианты транспортера SLC могли бы сыграть роль в разработке руководящих принципов для использования метформина в отдельных группах пациентов на основе комбинированной GRS. Фармакогеномическая управляемая терапия, основанная на более глубоком понимании генов метформина и путей, может помочь клиницистам, если результаты (реакция пациента и возможные неудачи лечения) будут определены априори. Затем можно использовать альтернативные рекомендации, основанные на руководящих принципах. Такой подход, основанный на фармакогеномике, может привести к долгосрочной экономии затрат по доллару по сравнению с «подождать, пока лечение не сработает, а затем переключиться».