Этиология
Эндометрий является органом-мишенью для половых гормонов из-за присутствия в нем специфических рецепторов. Сбалансированное гормональное воздействие через цитоплазматические и ядерные рецепторы обеспечивает физиологические циклические превращения слизистой оболочки матки. Нарушение гормонального статуса женщины может приводить к изменению роста и дифференцировки клеточных элементов эндометрия и повлечь за собой развитие гиперпластических процессов.
ГПЭ развиваются, как правило, на фоне абсолютной или относительной гиперэстрогении и значительно реже – при ненарушенных гормональных соотношениях.
К возникновению ГПЭ у женщин различного возраста приводят: нарушения центральной регуляции репродуктивной системы, вызывающие недостаточность лютеиновой фазы и ановуляцию; гиперпластические процессы в яичниках (стромальная гиперплазия, текаматоз, фолликулярная киста с гиперплазией тека и/или гранулезных клеток); гормональные опухоли яичников (гранулезоклеточные, текаклеточные и др.); нарушения тканевой рецепции, жирового обмена, метаболизма половых гормонов при патологии гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта, иммунитета и функции щитовидной железы.
Патогенез
В патогенезе ГПЭ основную роль играют избыток эстрогенов и дефицит прогестерона.
Особая роль в патогенезе ГПЭ принадлежит изменению функциональной активности лизосомного аппарата эндометрия и, в частности, состоянию лизосомных мембран, а также активности протеолитических ферментов.
В патогенезе ГПЭ большое значение играют рецепторы эндометрия и чувствительность их к эстрогенам и прогестерону.
Изменения в иммунной системе
При ГПЭ происходит изменение основных показателей иммунной системы: достоверное увеличение процентного содержания Т-лимфоцитов; относительное количественное увеличение Т-супрессоров и соответственно снижение коэффициента Т-хелперы/Т-супрессоры; снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного индекса.
Установлено, что один из факторов роста – эпидермальный, связываясь со специфическими рецепторами, обусловливает синтез ДНК и митотическую активность эндометриальных клеток, т.е. их пролиферацию. Инсулиноподобный фактор роста-1 обнаружен в эндометрии и участвует в процессах роста клеток и их дифференцировке.
Роль избытка жировой ткани при ГПЭ
Определенную роль в патогенезе гиперплазии эндометрия играют ожирение и гипергликемия. Следствием этого является внегонадное образование эстрогенов из андрогенов в жировой ткани. Установлено, что содержание эстрадиола и глобулинов, связывающих половые стероиды, у женщин с нормальной или сниженной массой тела на 27–43% ниже. Изучение роли рецепторов эндометрия к яичниковым гормонам показало, что в эндометрии здоровых женщин содержание рецепторов эстрадиола достоверно ниже, чем при железисто-кистозной гиперплазии.
Часто наблюдаемое в клинической практике сочетание патологии эндометрия с дисгормональными изменениями в молочной железе и миомой матки указывает на общность патологических процессов, вызванных нарушением гормонального баланса. По мнению ряда авторов, предрак и рак эндометрия развиваются у женщин определенного типа, имеющих на протяжении жизни длительные периоды гиперэстрогении. Это позволило Я.В. Бохману (1977) отнести больных с эндокринно-обменным синдромом и наличием патологии эндометрия к первому патогенетическому варианту (таблица). При обследовании таких больных выявляется простая железистая или атипическая гиперплазия эндометрия. Данный синдром часто наблюдается и при высокодифференцированной аденокарциноме тела матки. Ко второму патогенетическому варианту (больные без выраженного нейроэндокринного синдрома) чаще относятся больные с эндометриальными полипами. Выделение патогенетических вариантов позволяет более дифференцированно подходить к лечению гормонами.
Таблица 1
Клиническая характеристика патогенетических вариантов предрака эндометрия
| Признаки | Патогенетические варианты | |
| первый | второй | |
| Менструальная функция | В анамнезе ановуляторные маточные кровотечения | Не нарушена |
| Детородная функция | Снижена, нередко бесплодие | Не нарушена |
| Время наступления менопаузы | Часто после 50 лет | Обычно до 50 лет |
| Тип кольпоцитологической реакции в постменопаузе | Эстрогенный | Атрофический |
| Состояние яичников | Гиперплазия тека-кани. Синдром Штейна–Левенталя. Феминизирующие опухоли | Фиброз |
| Фон эндометрия или произведенные ранее соскобы | Гиперпластические процессы | Атрофия |
| Состояние миометрия | Миома, аденомиоз | Без особенностей |
| Т-система иммунитета | Без существенных изменений | Иммунодефицит |
| Ожирение | Есть | Нет |
| Сахарный диабет | Есть | Нет |
| Гиперлипидемия | Есть | Нет |
| Гипертоническая болезнь | Сочетается с ожирением и (или) сахарным диабетом | Отсутствует или не сочетается с ожирением и сахарным диабетом |
Гистологические типы ГПЭ
Гистологическая классификация ВОЗ (1975) выделяет 3 основных вида гиперпластических процессов в эндометрии: полипы, эндометриальная гиперплазия и атипическая гиперплазия эндометрия.
В литературе обычно используется следующая классификация:
· железисто-кистозная гиперплазия эндометрия;
· полипы эндометрия (железистые и железисто-кистозные);
· атипическая гиперплазия эндометрия (синонимы – аденоматоз, аденоматозная гиперплазия очаговая либо диффузная, включающая и аденоматозные полипы).
Морфологические особенности железисто-кистозной гиперплазии эндометрия
Эндометрий утолщен, отсутствует разделение на компактный и спонгиозный слои, нарушается правильность распределения желез в строме, характерны кистовидно-расширенные железы. Количество желез не увеличивается, но в связи с усиленной пролиферацией железы приобретают извитую форму, и на срезе, проходящем через отдельные витки одной и той же железистой трубочки, создается впечатление большого количества желез. Кистовидное расширение желез при железисто-кистозной гиперплазии происходит вследствие разной интенсивности пролиферации эпителия на отдельных участках желез и различий в степени пролиферации стромы. В строме, как правило, клубков спиральных артерий не наблюдается.
Морфологические особенности эндометриального полипа
Полип тела матки представляет собой локальное, экзофитно растущее образование, исходящее из ткани базального слоя эндометрия. Наиболее частой локализацией полипов эндометрия являются дно тела матки и устья маточных труб. Форма полипов различная – от шаровидной, грушевидной или грибовидной до вытянутой, цилиндрической. Размеры полипа от 0,3–1,0 см до больших экзофитных образований, заполняющих всю полость матки и проникающих через цервикальный канал во влагалище.
По гистологическому строению выделяют два типа полипов эндометрия: полипы, содержащие элементы функционирующего эндометрия, которые реагируют на действие эстрогенов и прогестерона, как и окружающая их ткань эндометрия; и полипы, состоящие из незрелого эндометрия базального слоя, гормонально малоактивны. Строма в полипах первого типа такая же, как и в гиперплазированном эндометрии, и их целесообразнее относить к полиповидной форме гиперплазии эндометрия.
Строма в полипах второго типа состоит из фиброзных и гладкомышечных элементов, и этот тип полипа относят к истинным железистым полипам.
Железистые полипы отличаются от гиперплазированного эндометрия особенностями строения желез и стромы. Железы в полипе располагаются неравномерно, беспорядочно, имеют различную величину и форму. Одни железы узкие, другие расширенные и даже кистовидные, у третьих пиловидная извитая форма. Железы выстланы обычно высокопризматическим эпителием индифферентного или пролиферативного типа, а в кистовидных железах эпителий приобретает уплощенную, изо- или низкопризматическую форму.
Для железистых полипов эндометрия характерно строение кровеносных сосудов, они обычно имеют утолщенные склерозированные стенки, а в основании полипов могут образовывать клубки.
Морфологические особенности атипической гиперплазии эндометрия
При гистологическом исследовании характерными для атипической гиперплазии эндометрия являются следующие признаки:
· увеличенное количество желез;
· нарушение полярности расположения клеток;
· сближение желез с узкими прослойками стромы между ними (спинка к спинке);
· значительное преобладание железистых элементов над стромальными;
· ветвление (почкование) желез;
· микрофолликулярный тип строения желез (когда вокруг крупной железы располагаются мелкие дочерние железы микрофолликулярного типа);
· повышенная извитость желез;
· неправильная форма желез;
· истинные сосочки в железах (в просвет желез выступают сосочки, имеющие фиброзную ножку), иногда могут наблюдаться и ложные сосочки, состоящие из нагромождающихся эпителиальных клеток;
· структуры «железа в железе» возникают за счет поперечных срезов внутрижелезистых сосочковых разрастаний;
· внутрижелезистые эпителиальные мостики;
· кривообразные структуры.
Предраковые заболевания эндометрия
К предраковым заболеваниям эндометрия относятся: атипическая гиперплазия эндометрия (аденоматоз) и аденоматозные полипы в любом возрасте, рецидивирующая железистая гиперплазия эндометрия, особенно в перименопаузальном и постменопаузальном периодах; железистая гиперплазия эндометрия в сочетании с нейрообменно-эндокринной патологией (ожирение, сахарный диабет), гипертонической болезнью.
К группе риска по развитию предраковых состояний эндометрия могут быть отнесены женщины, имеющие:
· ановуляторные маточные кровотечения;
· позднее, после 50 лет, наступление менопаузы;
· ожирение;
· сахарный диабет;
· гипертоническую болезнь.
Клиника ГПЭ
Основными жалобами больных являются:
· нарушения менструальной функции (или кровянистые выделения из половых путей в менопаузе);
· жалобы, обусловленные обменными и эндокринными нарушениями.
В репродуктивном возрасте больные обычно жалуются на кровянистые выделения из половых путей в межменструальном периоде, а также до или после менструации. Для всех ГПЭ характерны нарушения менструального цикла.
В пременопаузальном периоде женщин беспокоят нерегулярные обильные менструации с последующими длительными мажущими кровянистыми выделениями. В менопаузе больные отмечают скудные кратковременные или длительные кровянистые выделения. Наиболее характерными жалобами при наличии обменных и эндокринных нарушений являются головные боли, избыточная прибавка массы тела, гипетрихоз, нарушения сна, периодически возникающая жажда, розовые стрии, пониженная работоспособность, раздражительность.
Клинике ГПЭ часто присущи проявления гипертонической болезни, сахарного диабета, ожирения, т.е. метаболических нарушений, являющихся фоном для развития пролиферативных процессов в органах-мишенях.
Диагностика
Наиболее достоверным и объективным методом диагностики является гистологическое исследование слизистой из цервикального канала и тела матки, полученной методом аспирационной биопсии или при раздельном лечебно-диагностическом выскабливании. Информативность исследования повышается, если оно проводится под контролем гистероскопии.
Гистероскопия
Особое место в диагностике внутриматочной патологии занимает гистероскопия, которая позволяет более детально изучить состояние эндометрия, провести четкую топическую диагностику и проконтролировать результаты корригирующей терапии.
Наиболее часто используют жидкостную гистероскопию (изотонический раствор хлорида натрия, 5% раствор глюкозы, дистиллированная вода, декстраны), которая позволяет выполнить ряд внутриматочных операций и использовать электро- и лазерную хирургию. Контрольное гистероскопическое исследование дает возможность также оценить качество произведенного выскабливания с прицельным удалением остатков гиперплазированного эндометрия или полипов, выявить сопутствующую внутриматочную патологию (внутренний эндометриоз, миоматозные узлы с подслизистым или центрипетальным ростом и др.).
Ультразвуковое исследование
Ультразвуковое исследование позволяет косвенно судить о состоянии эндометрия, ориентируясь на толщину и структуру срединного М-эха. Эндометрий имеет четкие очертания и большую акустическую плотность по сравнению с миометрием, занимая серединное положение параллельно внешнему контуру матки. При нормальном менструальном цикле толщина эндометрия зависит от фазы цикла, постепенно возрастая от 3–4 мм в 1-й фазе до 12– 15 мм – во 2-й фазе цикла. Гиперплазия эндометрия обусловливает значительное увеличение этих показателей. Полипы эндометрия, как правило, визуализируются на эхограммах в виде округлых или удлиненных овальных образований с четким контуром и тонким эхонегативным ободком («гало») на фоне расширенной полости матки. В постменопаузе увеличение размера срединного М-эха до 5 мм и более становится косвенным признаком гиперпластического процесса даже без клинических проявлений.
Гистерография
Гиперплазированный эндометрий и полипы на гистерограммах проявляются в виде зазубренности или фестончатости контуров стенок полости матки, особенно у дна, или дефектов наполнения. Это исследование проводят на 7–8-й день цикла, используя водорастворимые контрастные вещества (верографин, урографин, уротраст).
Цитология аспирата
Цитологическое исследование аспирата из полости матки позволяет определить выраженность пролиферативных изменений эндометрия, но не дает четкого представления о его патоморфологической структуре. Этот метод можно рекомендовать в качестве скрининга патологии эндометрия и его состояния на фоне гормональной терапии. Однако цитологическое исследование аспирата нельзя рассматривать как альтернативу гистологическому исследованию. Последнее производится или при взятии соскоба слизистой оболочки матки специальными приспособлениями без расширения цервикального канала (эндосэмплер) амбулаторно, или при гистероскопии и раздельном диагностическом выскабливании.
Лечение
Лечебная тактика при гиперпластических процессах зависит от патоморфологической характеристики эндометрия, возраста больной, этиологии и патогенеза заболевания, сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии.
У больных с ГПЭ первый этап лечения осуществляют путем лечебно-диагностического выскабливания слизистой матки с гистероскопическим контролем.
Терапия в различные возрастные периоды складывается из остановки кровотечения и профилактики рецидива гиперпластического процесса, сохранения ритмичной менструальноподобной реакции (до 50 лет) или стойкого прекращения менструаций. Гормональная терапия железистой гиперплазии и полипов эндометрия в этой возрастной группе предусматривает применение прогестагенов, например, дюфастона.
Помимо прогестагенов для лечения гиперпластических процессов эндометрия у больных этого возраста успешно используют агонисты ГнРГ.
Аналоги гонадолиберина
В норме гонадолиберин секретируется в гипоталамусе в импульсном режиме. Импульсное воздействие гонадолиберина активирует гонадотропные клетки гипофиза и стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ. Напротив, непрерывное воздействие гонадолиберина приводит к подавлению секреции ЛГ и ФСГ. В результате снижается секреция эстрогенов в яичниках, менструации прекращаются, эндометрий атрофируется. После отмены лечения импульсный режим секреции гонадолиберина восстанавливается, также возобновляется и менструальный цикл.
Для лечения ГПЭ применяются следующие аналоги гонадолиберина: бусерелин, декапептил, золадекс, диферелин, гозерелин.
Лечение при железисто-кистозной гиперплазии
У больных репродуктивного возраста гормональное лечение направлено на сохранение менструальной функции и коррекцию ановуляции путем циклической секреторной трансформации эндометрия. Предложено несколько схем лечения больных с железисто-кистозной гиперплазией эндометрия.
Схема 1 – эстроген-гестагены по 1 таб. на ночь с 5-го по 25-й день цикла, затем 7-дневный перерыв. Курс лечения 3–6 мес. Предпочтительнее назначение трехфазных оральных контрацептивов – три-регол.
Схема 2 – 17-ОПК по 1 мл (125 мг) 12,5% раствора на 12–14–17-й день цикла в течение 4–6 мес. под контролем тестов функциональной диагностики (или по 250 мг на 14-й и 16-й день цикла).
Схема 3 – норстероиды (норколут) по 1 таб. (5 мг) с 5-го по 25-й день цикла в течение 3–4 мес. или по 1 таб. с 16-го по 25-й день на протяжении 4–6 мес.
Схема 4 – дюфастон по 20 мг в сутки ежедневно либо с 16-го по 25-й день менструального цикла в течение 4–6 мес.
У женщин молодого возраста 2-й этап лечения подразумевает профилактику рецидивов ГПЭ с последующим восстановлением овуляторного менструального цикла.
В пременопаузальном периоде 2-й этап терапии преследует цель профилактики рецидива ГПЭ с сохранением ритмичной менструальноподобной реакции или стойким прекращением менструации (для этой цели используют андрогены, прогестагены в непрерывном режиме в течение 6–9 мес.).
Особого внимания заслуживают ГПЭ в постменопаузальном периоде, причиной которых в основном бывают гормонально-активные структуры яичников (стромальная гиперплазия, текаматоз, тека- и гранулезоклеточные опухоли) или обменно-эндокринные нарушения (ожирение, диэнцефальная патология).
Лечение больных после удаления эндометриальных полипов заключается в назначении прогестагенов либо антигонадотропных препаратов или агонистов гонадолиберинов в течение 6 мес.
Лечение при аденоматозе эндометрия
Терапия больных с аденоматозными изменениями эндометрия проводится, как правило, прогестагенами в непрерывном режиме или реже – по контрацептивной схеме в течение 6 мес. и более. В перименопаузальном периоде аденоматозная гиперплазия эндометрия требует назначения более высоких доз и желательно парентерального введения (17-ОПК, депо-провера, депостат).
В последние годы наряду с прогестагенами при лечении аденоматозной ГПЭ стали широко использовать препараты с выраженным антигонадотропным эффектом, такие, как даназол и гестринон, которые принято назначать в непрерывном режиме в течение 6 мес. Прием этих лекарственных средств целесообразен также при сочетании ГПЭ с миомой матки небольших размеров и внутренним эндометриозом у молодых пациенток.
Для оценки эффективности гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия через 3 мес. от начала лечения показано контрольное обследование, включающее эхографию, изучение цитологии аспирата из полости матки. Кроме того, после окончания лечения (через 6 мес.) следует произвести гистологическое исследование слизистой оболочки матки.
Лечение при атипической форме ГПЭ
В репродуктивном периоде на 1-м этапе лечения обычно используют 17-ОПК в непрерывном режиме по 500 мг 3 раза в неделю в течение 3 мес. Затем по 500 мг 2 раза в неделю – на протяжении 3 мес.
На 2-м этапе назначают эстроген-гестагенные препараты по контрацептивной схеме в течение 6 мес.
3-й этап состоит в стимуляции овуляции.
В ходе лечения необходимо каждые 3–4 мес. производить контрольную аспирационную биопсию.
У больных в пре- и постменопаузе назначают 17-ОПК по 500 мг 3 раза в неделю в течение 3 мес., затем по 500 мг 2 раза в неделю в течение 3 мес., затем по 500 мг 1 раз в неделю еще в течение 3 мес.
Суммарная доза 17-ОПК при лечении атипической ГПЭ составляет 24 г.
Для лечения атипической ГПЭ возможно также использование МПА (депо-провера) по 200–400 мг в/м 1 раз в 7–10 дней в течение 6 мес.
Оценка результатов лечения ГПЭ
Если после проведенного ранее диагностического выскабливания под контролем гистероскопии и последующей гормональной терапии у больной вновь диагностирована гиперплазия эндометрия, то следует говорить о его рецидиве. Рецидив ГПЭ свидетельствует, скорее всего, о недостаточной терапии либо о гормонально-активных структурах в яичниках, что требует уточнения их состояния путем эндоскопической биопсии или резекции. Отсутствие морфологических изменений в яичниках позволяет продолжить гормональную терапию более высокими дозами препаратов. Рецидив ГПЭ, а также сочетание этой патологии с миомой матки и/или внутренним эндометриозом у больных в перименопаузальном периоде требуют расширения показаний к оперативному лечению (электро- или лазерная аблация эндометрия, криодеструкция слизистой оболочки матки, лапароскопическая аднексэктомия, экстирпация матки с придатками).
При рецидивирующих полипах эндометрия зачастую необходимо эндоскопическое хирургическое воздействие на зону роста (ножка полипа), а именно – криодеструкция, лазервапоризация или резектоскопия.
Повторное возникновение аденоматозных изменений эндометрия, несмотря на адекватную гормональную терапию, требует расширения показаний к оперативному лечению (эндоскопическая аблация эндометрия, резекция яичников, экстирпация матки с придатками).
Показания к хирургическому лечению
К показаниям относятся:
· рецидивирующая ГПЭ на фоне метаболических нарушений, в сочетании с миомой матки, аденомиозом;
· атипическая ГПЭ, особенно в сочетании с миомой матки, аденомиозом;
· неэффективность гормонотерапии, невозможность наблюдения за больной;
· наличие атипической ГПЭ у больных старше 50 лет.
Диспансеризация при ГПЭ
Все больные с гиперпластическими процессами должны находиться на диспансерном учете с длительностью наблюдения не менее 5 лет. Контроль за результатами лечения осуществляется через 3 и 6 мес. путем цитологического исследования аспирата из полости матки, динамического эхографического скрининг-контроля.
По окончании гормональной терапии необходимо произвести аспирационную биопсию эндометрия с морфологическим исследованием.
Контрольные вопросы:
1. Каковы причины возникновения ГПЭ?
2. Каков патогенез ГПЭ?
3. Каковы изменения в иммунной системе при ГПЭ?
4. Какова роль избытка жировой ткани в патогенезе ГПЭ?
5. Какие гистологические типы гиперплазии эндометрия выделяют?
6. Каковы морфологические особенности железисто-кистозной гиперплазии эндометрия?
7. Каковы морфологические особенности эндометриального полипа?
8. Какие полипы выделяют по гистологическому типу?
9. Чем характеризуются железистые полипы?
10. Каковы морфологические особенности атипической гиперплазии эндометрия?
11. Что относится к предраковым заболеваниям эндометрия?
12. Какие больные могут быть отнесены к группе риска по развитию предрака эндометрия?
13. Каковы проявления ГПЭ?
14. Какие методы применяют для диагностики ГПЭ?
15. С какой целью применяется гистероскопия?
16. Какое значение имеет ультразвуковое исследование в диагностике патологии эндометрия?
17. Каковы признаки ГПЭ при гистерографии?
18. Какова роль цитологического исследования аспирата эндометрия в диагностике ГПЭ?
19. Какова лечебная тактика при ГПЭ?
20. Каков механизм действия аналогов гонадолиберина?
21. Какие аналоги гонадолиберина применяются при лечении ГПЭ?
22. Какова тактика лечения больных с железисто-кистозной гиперплазией?
23. Какова медикаментозная терапия при выявлении аденоматоза эндометрия?
24. Какова медикаментозная терапия при выявлении атипической формы ГПЭ?
25. Как оцениваются результаты лечения ГПЭ?
26. Каковы показания к хирургическому лечению?
27. Как осуществляется диспансерное наблюдение за больными с гиперпластическими процессами?
Задача № 1
В женскую консультацию обратилась больная, 35 лет, выписанная из гинекологического отделения, где ей произведено раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки по поводу ДМК. Гистологический диагноз: железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. Что делать?
Задача № 2
У больной, 45 лет, при ультразвуковом исследовании органов малого таза на 12-й день менструального цикла обнаружено: матка нормальных размеров, толщина эндометрия 22 мм. Размеры яичников в пределах возрастной нормы. Диагноз? Что делать?